複数のがん抗原をターゲットとする自家移植T細胞療法。T細胞にポジティブに作用できるサイトカインを細胞膜上に結合させる独自技術を持つ。
ホームページ：https://www.repertoire.com/
背景とテクノロジー：
・免疫系は、病原体に感染した細胞を認識・殺傷し、ほとんどの状況である健康な組織は攻撃しないように進化してきた。この区別をするためには、体にとって無害であり無視すべきものと、異物であり潜在的に危険であり排除すべきものとを識別する必要がある。免疫の健康は、病的細胞の死滅と健康な組織に対する寛容のバランスによって達成される。
・この免疫学的メカニズムは、がんにつながる可能性のある損傷または変質した細胞を殺し、除去するという重要な役割も担っている。一方、このメカニズムが制御不能に陥ると、免疫系が健康な細胞を標的にして損傷を与える自己免疫疾患を引き起こす可能性がある。
・ヒトには、2つの異なる免疫システムがある。
①自然免疫系
自然免疫系は、病原体に対する最初の防御線であり、非特異的で即効性のある反応を提供する。
②獲得免疫系
獲得免疫系は、T細胞やB細胞を用いて、特殊な免疫受容体を用いて高度に特異的な反応を行う。
T細胞（Tリンパ球とも呼ばれる）は、獲得免疫系の主要な構成要素である。私たちの体には、何百万という異なるT細胞が存在する。それぞれのT細胞は、特定の抗原（細胞の表面に表示されている病原体やウイルスの小さな断片）に特異的なT細胞受容体（TCR）を発達させる。T細胞は常に他の細胞をスキャンして、抗原にマッチするものを探している。その役割は、感染した宿主細胞を直接殺すこと、他の免疫細胞を活性化すること、そして免疫反応を調節することである。T細胞は、私たちの体が病気の原因となる抗原から身を守るために、日々活性化されている。そのコードは、細胞性免疫の重要なインターフェースであり、T細胞が抗原提示細胞と相互作用する際の分子的インターフェースである免疫シナプスによって決定される。
・免疫シナプスは、細胞性免疫の中心的存在である。免疫シナプスは、T細胞と細胞内抗原を提示する細胞との間のインターフェイスである。T細胞上のT細胞受容体、すなわちTCRは、特定の抗原を認識する。TCRと抗原のペアは、固有の免疫シナプスを定義する。このようなシナプスは、T細胞の反応を支配する。
・主要組織適合性複合体（MHC）は、免疫系が体内の細胞や組織を「自己」または「他者」として識別するために用いるたんぱく質のコード化を担っている。MHC分子は、外敵や危険な変異細胞を探すために体内をパトロールするT細胞と「対話」する。MHCは、私たちの細胞を覗く窓のような役割を果たす。MHCは、細胞の状態に関する情報（ペプチド）の断片を提示し、免疫システムが感染症、がん、その他の病気をチェックすることを可能にしている。自己/他者のテストに合格しない細胞は排除される。
・MHC分子は2つの部分からなり、短いエピトープ（短いペプチド）を免疫系の細胞に提示する。MHC分子には、クラスIとクラスIIという2つの主要なクラスがある。
①MHCクラスI
体内のすべての有核細胞や血小板に存在する。CD8(+)T細胞と相互作用し、CD8と共受容体として直接相互作用する。細胞内エピトープの提示により、T細胞は細胞内細菌、ウイルス感染、がん性の変異を確認することができる。MHCクラスIは8-10アミノ酸のエピトープをT細胞に提示し、体内の細胞に対するグローバルな「警報」システムとして機能する。
②MHCクラスII
一般に、マクロファージ、樹状細胞、Bリンパ球などの抗原提示細胞（APC）に存在する。これらのMHC分子はCD4(+) Tヘルパー細胞上のCD4と相互作用する。提示は、免疫細胞とグローバルな免疫システムとの間の特定のコミュニケーションラインとして機能する。提示は、真菌や細胞外細菌などの外来侵入者に対する獲得免疫反応を開始し、維持するための必要条件である。
・今回紹介するRepertoire Immune Medicinesは、独自技術であるDECODEプラットフォームを構築している。このプラットフォームは、免疫シナプスを解読するために設計された実験と計算の統合技術で、疾患治療の可能性を秘めたT細胞受容体（TCR）-抗原ペアの探索、特性評価、理解を可能にする。このプラットフォームは以下の要素で構成されている。
①DECODE Antigen
DECODE Antigenを通じて、多くの異なるMHC分子にまたがる疾患関連抗原の提示を評価する。これにより、様々な患者さん集団において、どの抗原が提示されるかを決定することができる。また、自己免疫疾患のリスクファクターである特定のMHCクラスII分子の表面に提示される適切な抗原に、T細胞製品候補をターゲティングすることが可能になると考えている。
②DECODE TCR
DECODE TCRを通じて、自己免疫疾患やがんをカバーする多様な抗原ライブラリーにおけるCD4(+)およびCD8(+)T細胞からのTCRの特異性を決定する。ライブラリーは、特定の疾患に関連する選択された遺伝子や、特定の組織に存在する可能性のあるすべてのペプチドを含むことができる。これにより、DECODE Antigenを通して同定された最も疾患に関連する抗原を認識するTCRを同定することができると考えている。
③DECODE Synapse
DECODE Synapseを通じて、T細胞の特異性と表現型を、体内で出現するのと全く同じように測定する。この方法を用いれば、数千万個のT細胞をスクリーニングして、がん細胞を殺すことのできる希少なT細胞や、自己免疫疾患を引き起こす細胞である可能性のあるT細胞を特定することができる。これにより、これまでDECODE TCRによって同定されたTCRと抗原のペアを発展させ、複数の患者さん集団におけるその有病率と重要性を評価することが可能になると考えている。
④DECODE Population
Repertoire Immune Medicinesの計算システムであるDECODE Populationを通じて、個々のTCRレパートリー、抗原、MHC、T細胞の表現型から得られた重要な知見を統合し、より大きな患者さん集団にこの知見を外挿することができる。
パイプライン：
・RPTR-147
IL-15を搭載したマルチターゲット抗原特異的T細胞（自家細胞療法）。IL-15はT細胞やNK細胞の増殖拡大や活性化を促進することができるため、移植されたT細胞をサポートできる。IL-15は、IL-2などの他のサイトカインとは異なり、免疫抑制性の制御性T細胞の生成を促進せず、全身毒性も少ない代わりに、活性化誘導性の細胞死を抑制し、T細胞の生存と記憶を促進する。したがって、IL-15は、他のサイトカインが示すサイトカイン調節の欠点はなく、その利点に基づいているため、T細胞の抗腫瘍活性を高めるための理想的なサイトカインとなる可能性がある。
RPTR-147:1 は、PRAME、Survivin、NY-ESO-1、SSX2、WT-1 から成る抗原セット 1.0 でプライミングされる。RPTR-147:2は、HPV16+ウイルス抗原（HPV16 E6およびHPV16 E7）と3種類の腫瘍関連抗原（PRAME、SurvivinおよびMAGE-A4）からなる抗原セット2.0をプライムとして使用する。
開発中の適応症
・Phase I
メラノーマ、ヒトパピローマウイルス陽性固形がん
・RPTR-168
主要なサイトカイン免疫調節物質をマルチターゲット抗原特異的T細胞の表面に局在化させ、腫瘍組織に送達する能力を活用した細胞治療（自家細胞療法）。静脈内投与。T細胞と腫瘍微小環境の両方の主要な免疫調節因子であるIL-12を搭載。IL-12はT細胞と腫瘍微小環境の両方を活性化することができる。腫瘍表面のCD45受容体に結合するヒト化抗ヒトCD45フラグメント（Fab）とIL-12を結合させる設計。CD45標的IL-12サイトカイン融合たんぱく質を表面に担持させたマルチターゲット抗原特異的自家T細胞）。
RPTR-168:1は、PRAME、Survivin、NY-ESO-1、SSX2、WT-1からなる抗原セット1.0でプライミングされている。RPTR-168:2は、HPV16+ウイルス抗原（HPV16 E6およびHPV16 E7）と3種類の腫瘍関連抗原（PRAME、SurvivinおよびMAGE-A4）からなる抗原セット2.0をプライムとして使用する。
開発中の適応症
・Phase I
再発または難治性のヒトパピローマウイルス陽性固形がん、転移性メラノーマ
コメント：
・2018年に本ブログで紹介したTorqueと、Cogen Immune Medicinesが合併してできたのが、このRepertoire Immune Medicines。それぞれ支えていた免疫解読と免疫腫瘍学のプラットフォームを統合したのが独自技術であるDECODEプラットフォーム。
・RPTR-147は、固形がん患者を対象としたPhase I試験で有効性の兆候を示しているとのこと。複数の抗原をターゲットとした細胞治療法が臨床的意義を持つことが示されれば大きい。
キーワード：
・自家移植細胞療法
・T細胞
・サイトカイン
・がん免疫
・自己免疫疾患
免責事項：
正確な情報提供を心がけていますが、本内容に基づいた如何なるアクションに対してもケンは責任をとれません。よろしくお願いします。