いま話題の抗肥満薬GLP-1受容体アゴニストについて、β-アレスチンの動員を最小限またはまったく行わずに cAMP を活性化する偏ったアゴニストの研究開発を行っているバイオベンチャー
ホームページ：https://carmot.us/
背景とテクノロジー：
・インクレチンは膵臓のランゲルハンス島β細胞を刺激して、血糖値依存的にインスリン分泌を促進する消化管ホルモンであり、GLP-1（グルカゴン様ペプチド-1）とGIP（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド）の2がある。GLP-1とGIPは、腸から分泌され、食事の摂取後にインクレチン効果を引き起こす。これらのホルモンは、膵臓のインスリン分泌を調節し、食後の血糖値の上昇を抑制する重要な役割を果たしている。
インクレチンの血中濃度は食後数分～15分以内に上昇し、食後の血糖上昇によるβ細胞からのインスリン分泌を促進する。このようないわゆる「インクレチン効果（incretin effect）」によって、インクレチンは食後の血糖恒常性や耐糖能 の維持に貢献していると考えられている。そして分泌されたインクレチンは、消化管、腎臓、前立腺などの上皮細胞や内皮細胞、リンパ球などの細胞膜に発現し、可溶性たんぱく質として血中にも存在しているジペプチジルペプチダーゼ-4（dipeptidyl peptidase-4：DPP-4）によって速やかに不活性化される。このため、インクレチンの血中半減期は数分とごく短いことが知られている。
・GLP-1およびGIPのアゴニストは、これらのホルモンの作用を模倣または強化する薬物である。これらのアゴニストは、主に2型糖尿病や肥満の治療に使用される。以下は、GLP-1およびGIPのアゴニストに関する詳細である。
①GLP-1アゴニスト（GLP-1受容体作動薬）:
GLP-1アゴニストは、GLP-1受容体に作用してGLP-1の効果を模倣する薬物である。GLP-1は、食事摂取後に腸から放出され、膵臓のベータ細胞に作用してインスリン分泌を促進する。また、肝臓での（グルカゴン分泌抑制による）グルコースの生成を抑制し、食後の血糖値の上昇を抑制する。GLP-1アゴニストは、食後の血糖コントロールを改善し、体重減少を促進する効果がある。また、心血管疾患のリスクも低減する可能性がある。
②GIPアゴニスト:
GIPアゴニストは、GIP受容体に作用してGIPの効果を模倣する薬物である。GIPは、食事摂取後に腸から放出され、インスリンの分泌を促進する。GIPの役割はGLP-1よりも相対的に小さいと考えられている。しかし最近、GIPの食欲抑制効果が明らかになり、インクレチン効果はGLP-1より強い可能性がある。
・これらのアゴニストは、糖尿病患者における血糖管理の手段として利用されている。一般的な治療法には、経口投与可能なGLP-1アゴニストや注射剤としてのGLP-1アゴニストが含まれる。治療選択は患者の状態やニーズによって異なるが、これらの薬物は通常、食事療法や運動と併用され、全体的な糖尿病管理をサポートする。
・今回紹介するCarmot Therapeuticsは、インクレチンシグナルをターゲットとした創薬を行っている。特にインクレチンシグナル伝達の偏りを持つアゴニストが、肥満や糖尿病の人々に大幅な体重減少と血糖コントロールをもたらす可能性につながる可能性があると考えている。
・GLP-1 受容体と GIP 受容体は両方とも、Gたんぱく質共役型受容体 (GPCR) と呼ばれる受容体のクラスに属する。 GLP-1 または GIP がそれぞれの受容体に結合すると、受容体の形状が変化し、その結果、G たんぱく質複合体とその後のシグナル伝達経路が活性化される。 GLP-1 と GIP が、それぞれの受容体と結合すると、cAMPシグナル伝達経路が活性化される。 β-アレスチンも活性化時に受容体に動員され、部分的に受容体輸送を通じて Gたんぱく質シグナル伝達を減少させる。cAMPに偏ったアゴニストの創製により、受容体内部移行 (エンドサイトーシス) と脱感作が減少し、どちらも薬理活性の延長につながる可能性がある。 Carmot Therapeuticsの研究では、β-アレスチンの動員を最小限またはまったく行わずに cAMP を活性化する偏った GLP-1受容体アゴニストが、長期にわたる血糖降下と体重減少を引き起こすことを示している。
・Carmot Therapeuticsの独自技術であるChemotype Evolution（CE）プラットフォームは、ライブラリー合成とスクリーニングを連続的に繰り返すことで候補薬を効率的に最適化するように設計されている。 テストを繰り返すたびに、ターゲット機能と潜在的な新製品候補のリードについての洞察が得られる。 製品候補の薬理を繰り返し調整することで、開発を進めるのに最適な開発候補を特定することを目指している。 このプラットフォームにより、強力かつ選択的なシグナル伝達特性だけでなく、バイオアベイラビリティ、有効な効果を持つ薬剤の割合、半減期などの他の好ましい特性を持つように設計されたプログラムのパイプラインの生成が可能になった。
パイプライン：
・CT-388
GLP-1/GIPアゴニスト。1週間1回皮下投与の合成ペプチド医薬品。
開発中の適応症
・Phase II
II型糖尿病、肥満
・CT-868
GLP-1/GIPアゴニスト。1日1回皮下投与の合成ペプチド医薬品。
開発中の適応症
・Phase II
過体重のI型糖尿病、肥満
・CT-996
GLP-1アゴニスト。1日1回経口投与の低分子化合物。
開発中の適応症
・Phase I
肥満
・CT-PYY
長期作用型ペプチドYY（PYY）アナログ。注射型の合成ペプチド医薬品。
PYYは、腸で産生されるホルモンの一種で、食事に対する飽和感や食欲抑制に関与している。PYYは食事後に増加し、食事の間隔を調整し、食事量を制御するのに寄与する。プラダー・ウィリ症候群（https://www.nanbyou.or.jp/entry/4768#:~:text=1.%20%E3%80%8C%E3%83%97%E3%83%A9%E3%83%80%E3%83%BC%E3%83%BB%E3%82%A6%E3%82%A3%E3%83%AA%E7%97%87%E5%80%99%E7%BE%A4,%E5%A0%B1%E5%91%8A%E3%81%95%E3%82%8C%E3%81%9F%E7%96%BE%E6%82%A3%E3%81%A7%E3%81%99%E3%80%82）は、遺伝的な疾患であり、様々な身体的なおよび行動的な特徴を有する症候群である。主な特徴には、強い食欲、低い筋力、学習障害、異常な行動などが含まれ、PYYアナログは食欲を制御できる可能性があると考えられる。
開発中の適応症
・非臨床研究段階
プラダー・ウィリ症候群
最近のニュース：
Genentech と創薬提携およびライセンス契約を締結。Carmot は独自のリード識別技術であるChemotype Evolutionを適用して、新たなヒット化合物を探索する。CarmotとGenentech は協力してリード候補を特定するが、Genentechはリードの最適化、前臨床および臨床開発、製造、商品化活動を単独で担当する。
Amgenと複数年にわたる創薬協力およびライセンス契約を締結。CarmotとAmgenは治療標的の選択と薬剤候補の特定のために協力する。
コメント：
・GLP-1/GIPアゴニストは抗肥満薬としてメガファーマを始めとして世界の製薬会社、バイオベンチャーが熾烈な競争を行っている。今後は、注射剤より経口剤、安価な低分子化合物が求められるだろう。
・GPCRの下流シグナルにはcAMPシグナルとβアレスチンシグナルの2つのシグナルがあるが、偏ったアゴニスト（バイアスドアゴニスト）で片方のシグナルが強い（もしくは片方のシグナルのみ）ものが開発されてきている（Trevenaのoliceridine injection（販売名OLINVYK）が承認済み）。バイアスドアゴニストに本当に臨床的価値があるかどうかは未知数なところがあるが、Carmot Therapeuticsのバイアスドアゴニストの結果にも注目したい。
キーワード：
・GLP-1/GIP受容体アゴニスト
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免責事項：
正確な情報提供を心がけていますが、本内容に基づいた如何なるアクションに対してもケンは責任をとれません。よろしくお願いします。