Apnimed (Cambridge, MA, USA) ーケンのバイオベンチャー探索（第314回）ー

睡眠時無呼吸症という潜在的な患者さん数が多そうな疾患に対して既存薬の組み合わせでの臨床開発を行っているバイオベンチャー。Phase IIでの有望な結果も得ている。

ホームページ：https://apnimed.com/

背景とテクノロジー：

・閉塞性睡眠時無呼吸症 (OSA)は、睡眠中に上気道が部分的または完全に閉じる重篤な障害である。 呼吸が一時的に停止すると、血中酸素濃度が劇的に低下し、患者は一晩中部分的に目が覚めてしまい、体全体に機械的および化学的なストレスがかかる。 直接的な影響としては、日中の過度の眠気、疲労、集中力の低下、うつ病、過敏症、性機能障害などが挙げられる。 長期的な影響は、治療抵抗性高血圧、心房細動、心不全、脳卒中など、生命を脅かす可能性がある。

・米国には3,500万人以上のOSA 患者さんがいると推定されている。その治療法は、現在のところ、持続的気道陽圧 (CPAP) が主である。これは、口や鼻に空気を送り込むチューブをつないだマスクが患者さんに取り付けられ、患者さんの閉塞した気道に加圧空気を押し込む治療法である。過去 40 年間で機械は近代化されたが、治療にはまだ改善の余地がたくさんある。OSA患者さんの少なくとも半数はCPAPの一般的な不快感のため治療を受けていない。 マシンを使用する人は、平均して一晩に約 4 時間しかマシンをオンにしていない。

・睡眠中の咽頭拡張筋活動の低下が OSA の主な原因の 1 つであることは長年知られてきた。 しかし、この筋肉活動の喪失を支える神経メカニズムを解明するには、より現代的な科学的手法が必要である。 長年にわたる多くの研究により、セロトニンやノルエピネフリンなどの興奮性神経伝達物質を産生する細胞は、ノンレム睡眠中の発火頻度が減少し、レム睡眠中にはさらに発火頻度が減少することが実証されている。 さらに、レム睡眠に関連した骨格筋活動の広範な阻害は、グリシンと GABA による能動的な阻害に起因することが示されている。

・最近、トロントのリチャード・ホーナー研究室は、標準的な技術を使用してラットの自然な睡眠をモニタリングでき、舌下運動核に配置された微小透析カテーテルで神経伝達物質/薬物の測定と投与の両方ができ、オトガイ舌筋電図（EMGgg）を継続的に記録できる手法を開発した。 この手法を使用して、研究者らは、ノンレム睡眠中のオトガイ舌筋（こちら）活動の損失が主に筋のノルエピネフリン活性化の低下、つまり脱力機構の結果であることを初めて実証した（こちら）。 ノンレム睡眠中に第12脳神経（舌下神経（運動神経） ）核にα作動薬を投与すると、ラットの筋肉活動が大幅に回復する可能性がある。 以前の研究では、オトガイ舌筋へのセロトニン作動性神経入力の減少が、睡眠に関連した筋活動の損失を媒介するのに最も重要であることが示唆されていた。 これらの以前の発見は、神経セロトニンを変更する薬剤がOSA重症度に及ぼす影響を評価する多数の研究につながったが、大きな効果はなかった。 しかし、迷走神経を切断すると、オトガイ舌筋の調節におけるセロトニンの役割が過度に強調された可能性があることが後に判明した。 それにもかかわらず、一部の研究者は、そのような介入のほとんどが睡眠呼吸障害を改善できなかったにもかかわらず、セロトニンが上気道の筋肉の活性化に役割を果たしている可能性があると依然として信じている。

・過去の研究により、レム睡眠中のEMGgg低下の潜在的に重要な原因は、活性コリン作動性（ムスカリン性）阻害である可能性があることが報告された（こちら）。 抗ムスカリン剤スコポラミンの適用により、レム睡眠中のラットのオトガイ舌筋活動を大幅に回復させることができた。 したがって、ムスカリン阻害は、咽頭拡張筋活動のレム睡眠喪失を媒介する際に重要である可能性が示された。

・ノンレム睡眠中のノルエピネフリンレベルの低下とレム睡眠中のムスカリン抑制の増加の両方に経口薬剤で対抗することで、睡眠時無呼吸症候群を治療できる可能性があります。 注意欠陥/多動性障害の治療薬として米国で承認されている選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（SNRI）であるアトモキセチンと、過活動膀胱の治療薬として米国で承認されている抗ムスカリン薬であるオキシブチニンの新しい組み合わせが、OSAの治療薬として最近研究されている。

・ボストンのBrigham and Women's Hospitalで行われた最初の試験 では、アトモキセチンとオキシブチニン (ato-oxy) をそれぞれ 80 mg と 5 mg の用量で組み合わせた結果、選別されていない20人の患者さんグループにおけるOSA重症度の軽減という臨床的に意味のある効果が得られたことが示された。無呼吸低呼吸指数（Apnea Hypopnea Index（AHI））の減少は、オトガイ舌筋活動の約 3 倍の増加と関連していた（筋内筋電図を使用して測定）。

・フォローアップの多施設共同確認試験では、無呼吸症候群と比較して呼吸低下の割合が高いと定義される上気道虚脱性が低い、呼吸障害を伴う平均酸素飽和度低下が 8% 未満の 患者さん62名を対象としたato-oxy 80/5 mgの有効性が検証された。

・アトモキセチン単独とato-oxyを比較する臨床試験において、アトモキセチン単独がAHI、酸素不飽和指数（ODI）、低酸素負荷（HB）の低下において併用と同様の効果があることを示した。 しかし、ato-oxyとは対照的に、アトモキセチン単独ではプラセボと比較して呼吸覚醒率は低下せず、アトモキセチン単独ではato-oxyと比較して総睡眠時間（-26分）が減少する傾向があった（p = 0.06）。オキシブチニンの主な役割は、アトモキセチンの覚醒促進活性を弱めることによって、アトモキセチンの睡眠妨害効果を軽減することである可能性がある。

・フェソテロジン、ソリフェナシン、およびビペリデンなどの他の抗ムスカリン薬とアトモキセチンを組み合わせた効果を特定することを目的とした概念実証研究では、いずれもオキシブチニンよりも有効性が低く、 おそらくムスカリン受容体（ソリフェナシン、ビペリデン）に対するより選択的な作用によるものと考えられる。 これは、オキシブチニン (フェソテロジン) と比較して血液脳関門を通過する透過性が低いことも原因である可能性がある。

・今回紹介するApnimedは、オキシブチニンのR鏡像異性体（アロキシブチニン）とアトモキセチンの組み合わせでの閉塞性睡眠時無呼吸症 (OSA)への臨床開発を進めているバイオベンチャーである。上記で紹介しているオキシブチニンは、50%のS-オキシブチニンと 50%のR-オキシブチニン (アロキシブチニン) から構成されるラセミ形態である。オキシブチニンの R 鏡像異性体は、オキシブチニンの抗ムスカリン効果を与えることが示されているが、鎮痙効果 (およびカルシウム チャネル拮抗作用および局所麻酔効果に対するその他の効果) は、両方の鏡像異性体 (R および S) の非立体選択的特性である。

・軽度から中重度のOSA患者を対象としたクロスオーバー試験で、ApnimedのAD109の2用量（アトモキセチン/アロキシブチニン37.5/2.5mgおよび75/2.5mg）を試験した 。 この組み合わせは、両方の用量で、急性 (1 晩) 投与後にプラセボと比較して AHI4（米国睡眠医学会の代替定義 (AHI4) に従った 4% 不飽和基準を使用して呼吸低下をスコア化した）および HB の統計的に有意な減少を示した。 この研究では、AD109 の用量反応が実証され、高用量の AD109 の効果量は低用量の AD109 の効果量よりも大きくなった。

パイプライン：

・AD109

新規 化学物質の選択的抗ムスカリン薬であるアロキシブチニンと選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤 (NRI) であるアトモキセチンの経口配合剤。1 日 1 回就寝時に投与されるファーストインクラスの薬剤。

開発中の適応症

・Phase III

閉塞性睡眠時無呼吸症 (OSA)

https://clinicaltrials.gov/study/NCT05813275

・AD504

アトモキセチンとトラゾドン（セロトニン取り込み阻害作用をもつ抗うつ薬）の経口配合剤。

開発中の適応症

・Phase II

睡眠障害も経験する OSA

https://clinicaltrials.gov/study/NCT05071612

・次世代プログラム

OSA の病態生理学に関する最先端の神経生物学的発見に基づいて、OSA および関連疾患の治療のための他の次世代薬理学的アプローチも開発している。 Apinimedの次世代プログラムの一部は、塩野義製薬との合弁会社であるShionogi-Apnimed Sleep Scienceによって管理されてる。

最近のニュース：

・Apnimed Announces Launch of Joint Venture with Shionogi to Develop Novel Pharmacologic Therapies for Obstructive Sleep Apnea and other Sleep Disorders（2023年11月1日）

閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSA）およびその他の睡眠障害を治療するための新しい薬物療法を開発するため塩野義製薬との新たな合弁事業を開始

コメント：

・ニッチだが患者さん数の多い疾患に対して、既存薬を組み合わせた配合剤で治療薬を開発するアプローチは、全く新しい治療薬を開発するよりハードルが低く、成功確率も相対的に高い気がする。好例はAxsome Therapeuticsのデキストロメトルファン（鎮咳薬）とブプロピオン（抗うつ薬）の配合剤Auvelity。AD109は非臨床試験の裏付けもあり、確度は高いのでは。

キーワード：

・睡眠障害

・配合剤

・ノルエピネフリン

・ムスカリン

免責事項：

正確な情報提供を心がけていますが、本内容に基づいた如何なるアクションに対してもケンは責任をとれません。よろしくお願いします。