ex vivoとin vivoの両方のアプローチを使用して、損傷または欠損した眼の細胞を置き換える技術の臨床応用を目指すバイオベンチャー
背景とテクノロジー：
・視力喪失は障害の原因として増加しており、加齢黄斑変性症の罹患率は2040年までに世界で2億8,800万人に達すると予想されている。ほぼすべての眼疾患において、目の細胞の損傷または喪失により視力が低下する。多くの場合、視細胞、網膜色素上皮細胞、網膜神経節細胞などの眼の細胞は自ら再生することができないため、細胞ベースの人工治療による置換が視力を劇的に改善する可能性のある唯一の治療法である。 これは、かなりの部分の組織/細胞がすでに失われており、遺伝子治療を含む従来の治療の恩恵を受ける解剖学的構造が残されていない後期段階の疾患に特に当てはまる。
・黄斑は、視細胞（主に錐体細胞）が最も集中している網膜の領域である。 これは直径約 5 ミリメートルの網膜の小さな領域であり、すべての高解像度の視覚が位置し、日光と色覚を担当する。 無傷の黄斑は、読書や運転などの日常のさまざまな作業に不可欠である。 黄斑の外側の網膜周辺部では、視細胞の密度が低く、周辺視野や低照度視覚を担う桿体細胞が大半を占めている。
・目は、その小さいサイズ、免疫特権、低用量要件およびその他の特徴により、失われた細胞または機能不全の細胞を置換することによる機能再生の影響を研究するのに理想的な場所である。今回紹介するTenpoint Therapeuticsは、ex vivoとin vivoの両方のアプローチを使用して、損傷または欠損した細胞を置き換える技術の臨床応用を目指すバイオベンチャーである。改変した細胞治療薬の最近の進歩により、加齢に伴う眼疾患と遺伝性の眼疾患の両方によって破壊された細胞を置換し、視力を回復することが可能になることが期待されている。
・Tenpoint Therapeuticsの ex vivo アプローチ
あらゆる種類の細胞に分化する可能性を持つ多能性幹細胞から始まり、いくつかの特定の眼球細胞系統のいずれかへの分化を導く。 これらの分化した細胞は目に投与され、そこで既存の構造と統合して、損傷または失われた組織を置き換える。
①多能性幹細胞の作製
私たち一人ひとりは、体内に存在するあらゆる種類の細胞を生成する能力を備えた単一の細胞から成長した。 多能性として知られるこの固有の特性により、幹細胞はさまざまな調節遺伝子の活性化に応答して特定の細胞アイデンティティを発達させることができる。ノーベル賞を受賞した研究に基づいて、この分化プロセスを逆転させ、すでに特殊化した細胞を多能性の状態に戻すことが可能になった。 得られた細胞は人工多能性幹細胞 (iPSC) として知られ、その後、異なる細胞型に再分化することができる。 このプロセスにより、iPSCから視覚に必要な高度に特殊化された細胞を作成することが可能になる。
②特殊な眼細胞への分化方法
多能性幹細胞から特殊な眼細胞を生成するためのアプローチは数多くある。神経細胞生成は、原始的な視細胞および他の分化した細胞を含む三次元構造である網膜オルガノイドを生成することによって作成できる。 網膜オルガノイドは、iPS細胞 を生化学シグナルの特定の組み合わせに曝露させることで生成される。 成熟すると、視細胞前駆細胞は光感受性色素を発現し、光を電気信号に変換する。 この成熟ステップの最後に、オルガノイドから桿体細胞および錐体細胞が単離および精製され、網膜視細胞前駆細胞が得られる。 さらに、網膜色素上皮細胞は、幹細胞を特殊な支持マトリックスに付着させた状態で特定の化学シグナルにさらすことによって作成できる。 このプロセスにより、部分的に分化した細胞のアイランドが作成され、これを選択して、完全に分化した細胞としてさらに拡張することができる。
③遺伝子組み換えによる機能改善の可能性
一部の用途では、多能性幹細胞が標的細胞型に分化して移植された後の細胞の性能を向上させることを目的として、分化前に多能性幹細胞を遺伝子改変することが有益となる場合がある。 これは、遺伝子の削除 (遺伝子ノックアウト)、遺伝子の追加 (遺伝子ノックイン)、またはその他の修飾によって実現できる。 幹細胞の段階で任意の遺伝子改変を行うことができ、その後のすべての分化細胞がこの追加された遺伝子編集された機能を保持するようになる。
④眼への移植
新しい細胞を必要な場所に正確に配置できる高度な外科技術が利用可能である。
・Tenpoint Therapeuticsの in vivo アプローチ
自然界では、魚や両生類などの一部の動物は、損傷後に目の中の他の構造細胞をリプログラムすることによって、特殊な神経眼細胞を再生することができる。 後者はまず前駆細胞のような状態に入り、失われた構造を補充する選択された細胞型にさらに分化する。 このアプローチは、多くの異なる種類の眼神経細胞を再生する可能性を秘めている。
パイプライン：未開示
コメント：
・iPS細胞から分化させた眼の細胞（視細胞など）を用い、細胞を損傷した部位に移植するex vivoのアプローチと、生体内にある別の細胞（ミュラー細胞）を損傷した細胞（視細胞など）に転換させるin vivoのアプローチの2つの技術を保有している。ex vivoのアプローチは元理化学研究所プロジェクトリーダーの高橋政代先生のグループが世界に先駆けて進めている。一方、in vivoのアプローチは脳や心臓においても試みが進められており、アデノ随伴ウイルスベクターを用いた技術の臨床応用が進んでいる（参考）。
・眼での細胞治療、遺伝子治療が他の臓器に比べて先行して進められており、アステラス製薬など低分子化合物では眼の治療薬を作っていなかった会社も眼疾患領域に取り組んできている。これは「 目は、その小さいサイズ、免疫特権、低用量要件およびその他の特徴により、失われた細胞または機能不全の細胞を置換することによる機能再生の影響を研究するのに理想的な場所である」というのが一番の理由だろう。また、もし不都合なことが起きても他の臓器に比べ対処方法があるためだろう。
キーワード：
・細胞治療
・遺伝子治療
・眼疾患
・ダイレクトリプログラミング
免責事項：
正確な情報提供を心がけていますが、本内容に基づいた如何なるアクションに対してもケンは責任をとれません。よろしくお願いします。