消化管制限型の経口低分子ALK-5阻害剤によるクローン病における線維症の治療薬開発を行っているバイオベンチャー。アゴニスト作用を持つモノクローナル抗体の開発も行っている。
ホームページ：https://agomab.com/
背景とテクノロジー：
・クローン病は、慢性的に再発する免疫介在性疾患であり、消化器系の病変が多く、世界的に、特に欧米諸国において発症率が増加し続けており、医療システムにとって大きな懸念材料となっている。クローン病患者が経験する主な症状には、腹痛、下痢、発熱などがあり、患者のQOLに重大な障害をもたらす。クローン病の最も一般的で脅威的な合併症の1つは腸の線維化であり、患者さんの3分の1以上に発生し、狭窄による腸閉塞を引き起こす。腸の線維化は、病的状態および死亡率の上昇をもたらし、入院期間の延長や手術の必要性を引き起こす。
・線維形成は、物理的、化学的、機械的損傷、感染症、自己免疫などの有害物質によるあらゆる種類の損傷に対して、自分の生体が反応する病態生理学的プロセスである。創傷治癒のプロセスは、多数の分子および細胞成分の介入を必要とし、損傷に対応して細胞外マトリックス（ECM）に結合組織が沈着し、組織の再生と修復をもたらす。しかしながら、線維形成への刺激が持続的または再発的になり、さらにはクローン病の場合のように異常または誇張されると、このプロセスは制御不能になり 、組織の線維化および瘢痕化が起こり、不可逆的な解剖学的および／または機能的変化が起こり、最終的に腸閉塞を引き起こす。腸の線維化のメカニズムは部分的にしか分かっておらず、これまでにいくつかの前臨床試験が実施されたものの、現在のところ線維化を予防または回復させる臨床的に実行可能な治療法はない。
・クローン病における腸管線維化の主な要因は以下の通り。
①線維化に関与する主な細胞（線維芽細胞、筋線維芽細胞、平滑筋細胞）
クローン病に伴う炎症刺激は、組織線維芽細胞の活性化と、損傷部位での非常在線維芽細胞の移動を決定するようである。これらの線維芽細胞は、transforming growth factor（TGF）-βのような増殖因子の刺激を受けて、ECMを産生できる筋線維芽細胞に分化する可能性がある。同様に、平滑筋細胞は筋線維芽細胞に分化することができ、同様に筋線維芽細胞は平滑筋細胞に分化して、固有筋膜の肥厚と狭窄の形成につながる。また、上皮間葉転換（EMT）および内皮間葉転換（EndMT）のメカニズムに従って、炎症による上皮および内皮細胞のECM分泌間葉系細胞への分化の役割を考慮する必要がある 。EMTは、上皮細胞が遊走機能を獲得し、線維芽細胞の特徴を発現する、常に進化するプロセスである。同様に、EndMTは、内皮細胞が線維芽細胞の特徴を獲得するプロセスである。
②線維化の介在分子
TGF-β1は、Smad2-Smad3分子経路とTIMPsの制御を介して作用し、線維性クローン病患者さんの粘膜においてコラーゲン合成と線維芽細胞の収縮を促進する。臓器の線維化に関連し、腸の線維化において新たな役割を果たすサイトカインは、IL-1、IL-33、IL-36を含むインターロイキン（IL）-1ファミリーに属するものがある。CD4+T細胞は、クローン病の病因において重要な役割を果たし、いくつかのヘルパーT（Th）サブセットが同定されており、それぞれ異なる役割を担っている。正常な状態では制御性T細胞が優勢であるが、Th1サブセットは主に炎症性であり、一方、Th2およびTh17サブセットは炎症性と線維形成促進性の両方の役割を持つようである。特に、Th17細胞はIL-17とIL-22の両方を産生し、腸の線維形成に対照的な影響を及ぼす可能性がある。IL-17ファミリーに属するサイトカインの役割はよく知られており、特にIL-17Aは腸の筋線維芽細胞のコラーゲンとTIMPsの分泌を誘導し、筋線維芽細胞の移動を有意に阻害する。線維芽細胞活性化たんぱく質（FAP）は、創傷治癒中に活性化された線維芽細胞によって典型的に産生され、組織損傷の線維性進化に関与する別のたんぱく質である。FAPは狭窄性クローン病の粘膜下層と筋層で、非狭窄性クローン病と比較して非常に過剰に発現していることが示されている。
③マイクロRNA
miRNAの2つのファミリー、miRNA-29およびmiRNA-200は、クローン病の腸管線維化に関与しているようである。具体的には、miRNA-29a、-29b、-29cは、クローン病の狭窄粘膜でダウンレギュレートされていることが判明し、in vitroでコラーゲンIおよびIIIの発現を調節するmiRNA-29bの役割も明らかにされた。miRNA 200ファミリーは、EMTの発症に対して保護的な役割を担っているようである。
④腸内細菌叢
すべての腸管免疫細胞および非免疫細胞は、Toll-like receptors (TLRs) やnucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)様受容体など、病原体関連分子パターンに応答する能力を提供する病原体認識受容体を発現している。ヒトの初代腸管線維芽細胞において、TLR5リガンドであるflagellin（すべての鞭毛虫菌に存在）が、炎症および線維化促進の表現型を誘導することが報告されている。さらに最近では、クローン病の回腸組織から頻繁に分離される微生物である付着性-侵入性大腸菌（AIEC）由来のフラジェリンが、腸管上皮に発現するTLR5と結合し、腸管線維化の進展に重要なIL-33受容体（ST2）の発現を決定することが確認されている。腸の線維化における微生物相の因果関係の仮説を支持するものとして、線維化表現型を持つクローン病患者におけるNOD2バリアントの再発が強調されている。また、腸管線維症の動物モデルに関するいくつかの研究は、腸内細菌叢の線維化促進活性を示している。
⑤マトリックスの硬さ
クローン病患者さんにおける腸管線維化に関連するもうひとつの新規メカニズムは、マトリックスの硬さである。マトリックスの変形に対する抵抗性は、細胞挙動の重要なメディエーターであることが示されている。細胞増殖および分化は、マトリックスの硬度とともに増加すると考えられている。これは、マトリックスの硬度によって線維化促進性の表現型に活性化されることが証明されているヒト結腸線維芽細胞にも当てはまる。ECMの硬度の増加は、線維芽細胞の形態変化、アクチンストレスファイバー形成および局所接着に関連し、炎症刺激がない場合でも、線維芽細胞の増殖および活性化を促進すると考えられる。この知見は、腸管線維症が炎症刺激とは無関係に自己増殖するメカニズムを持つであろうこと、そしてマトリックスの硬さがこのプロセスに関与している可能性を示唆している。
⑥"Creeping Fat"
"Creeping Fat"として知られる腸間膜脂肪およびその肥大は、クローン病の線維化狭窄の病因において新たな役割を担っている。腸管線維形成における Creeping Fatの役割は、マクロファージコンパートメントのM2マクロファージ優位へのシフトを促進するアディポカインの産生と関連しており、その結果、TGF-β1の産生が増加する。さらに、Creeping Fatは平滑筋の肥大と関連することが示されている 。
・ほとんどの線維性疾患では、サイトカインシグナルを阻害するなどの炎症事象をブロックするだけでは、実質的な疾患の安定化または回復をもたらすことは期待できない。炎症と線維化は複雑で相互に関連したプロセスであるため、複数の経路にまたがる冗長性に対処できる、幅広い作用機序を持つ治療ターゲットを特定する必要がある。成長因子経路は、幅広い形態形成と組織修復のプログラムを調整するために発展してきたもので、組織損傷、線維性リモデリング、臓器不全を大幅に軽減するために活用することが可能である。このように成長因子は幅広い活性を持っているため、それらをどのように調節するか、またそのための低分子化合物や生物製剤をどのように考案するかについて、深い理解を持つことが重要である。
・そこで今回紹介するAgomab Therapeuticsでは、成長因子の生物学に対する深い理解を活かし、①TGF-β経路を標的とするスマート低分子や②肝細胞増殖因子（HGF）/幹細胞増殖因子受容体（MET）経路を標的とするアゴニスティック抗体を検討している。Agomab Therapeuticsのパイプラインは、十分に検証された疾患修飾性のある標的に対する新規作用機序を有するユニークな治療薬候補で構成されており、アンメットメディカルニーズの高い患者さんの組織損傷の修復、線維化の解消、臓器機能の回復を目的としている。
①TGF-β経路を標的とするスマート低分子について
TGF-β受容体の細胞内キナーゼドメイン（ALK-5）の阻害は、canonicalおよびnon-canonicalのTGF-βシグナル伝達を遮断する可能性があり、線維性疾患の治療において望ましいと考えられている。いくつかのTGF-β阻害剤のアプローチは全身毒性レベルにより停滞しているが、特定のALK-5阻害剤は消化管、肺、肝臓で強い抗線維化効果を示している。この知識をもとに、Agomab Therapeuticsは臓器に限定したALK-5阻害剤を創製し、全身への曝露を避けながらTGF-β経路を遮断する治療薬の開発を目指している。
②肝細胞増殖因子（HGF）/幹細胞増殖因子受容体（MET）経路を標的とするアゴニスティック抗体について
HGFは、間葉系由来の多面的な成長因子であり、細胞増殖、細胞生存、細胞運動、細胞分化など、様々な生物学的プロセ スを媒介する。HGFの高親和性受容体はチロシンキナーゼであるMETである。この受容体は主に上皮細胞や内皮細胞に発現しているが、筋肉、神経細胞、造血細胞など他の種類の細胞や、筋線維芽細胞の大部分にも発現している。HGF は 1990 年代に発見されて以来、治療および再生の可能性が認められてきたが、血漿中半減期が短いこと、また臨床グレードの分子をコスト効率よく製造することが困難なことから、この成長因子の臨床応用 は困難とされてきた。argenxの有効な SIMPLE 抗体技術プラットフォームの恩恵を受け、Agomab Therapeuticsは完全および部分的な MET 拮抗抗体のセットを作成し、患者さんにおける HGF/MET 経路の望ましい活性化を達成することを可能にした。
パイプライン：
・AGMB-129
Agomab Therapeuticsのリード候補。消化管制限型の経口低分子ALK-5阻害剤。
開発中の適応症
・Phase I
クローン病
・AGMB-447
肺に限定した吸入型の低分子ALK-5阻害剤。
開発中の適応症
・前臨床研究段階
特発性肺線維症
・AGMB-101
METフルアゴニストのアゴニスティックモノクローナル抗体
開発中の適応症
・前臨床研究段階
臓器不全
・AGMB-102
パーシャルMETアゴニストのアゴニスティックモノクローナル抗体
開発中の適応症
・探索研究段階
線維症
最近のニュース：
Agomab Therapeutics NV は、バルセロナに拠点を置く線維症治療のスペシャリスト Origo Biopharma を買収。Origoの低分子開発プラットフォーム（Org-129含む）、チーム、Touro（Galicia）の研究開発施設を統合する。
コメント：
・もともとはアゴニスティックモノクローナル抗体プラットフォームを活用したHGF/METシグナル経路のアゴニスト抗体による線維症治療薬を開発しているバイオベンチャーだったが、 rigo Biopharma を買収したことでAGMB-129を手に入れ、線維症治療薬に特化した会社となっている。
・TGF-βを標的とする薬剤は、前臨床モデルでは有望視されているが、臨床試験ではTGF-βシグナルの複雑さと二重機能のため、患者さんに副作用を与えずに標的化することは難しい。過去に紹介したScholar Rockは、潜伏型または不活性型のTGFβ1に選択的に結合する抗TGFβ1抗体SRK-181を開発している。これはTGFβ1アイソフォームを特異的に標的とし、心臓のホメオスタシスなどに関与すると考えられるTGFβ2およびTGFβ3アイソフォームを温存することで、非選択的なアプローチと比較して、前臨床における安全性プロファイルが向上することを確認している。
キーワード：
・TGF-β受容体シグナル（ALK5阻害剤）
・クローン病
・線維化
・アゴニスティックモノクローナル抗体
免責事項：
正確な情報提供を心がけていますが、本内容に基づいた如何なるアクションに対してもケンは責任をとれません。よろしくお願いします。
Comments