染色体不安定性が細胞生物学の新たなブレークスルーを解き放つ鍵であり、がんの治療法に革命を起こすと考えているバイオベンチャー
ホームページ：https://www.volastratx.com/
背景とテクノロジー：
・染色体不安定性 は、すべてのがんの60～80％に存在し、多くの患者さんにおいて生存率の低下と関連している。染色体不安定性 に起因する遺伝子変異は、長い間バイオテクノロジー研究の焦点となってきたが、染色体不安定性 そのものを標的とすることは、これまで行われてこなかった。
・染色体不安定性とは？
細胞が有糸分裂を起こすと、通常、染色体は整然と分離する。正常な細胞で分裂エラーが発生した場合、それは許容されず、様々な固有の経路を経て細胞死に至る。しかし、がん細胞はこのような細胞固有の防御機構を回避するために独自の適応策を開発し、染色体的に不安定な娘細胞を形成して分裂を続ける。これらの娘細胞はさらに分裂を続け、ゲノムの混乱と遺伝的異質性を伝播していく。この継続的なプロセスは、染色体不安定性（chromosomal instability）として知られている。
・がん細胞もまた、染色体不安定な条件下で増殖する。染色体不安定性 レベルが高いがん（染色体不安定性 高値がん）では、遺伝的および非遺伝的な細胞の影響があり、多くの生物学的不具合が生じ、がん細胞が様々な条件で生き残る能力が高まり、病気の進行だけでなく治療抵抗性も促進する。これらの結果は、患者さんの病気の再発や死亡のリスクを高めることになる。
・今回紹介するVolastra Therapeuticsは、この染色体不安定性（CIN）とその生物学的影響に対する深い理解を、独自のCINtechプラットフォームを活用して、救命治療につなげようとしている。染色体不安定性に焦点を当てたツールや技術を用いることで、関連するターゲットをより早く特定し、ファーストインクラスの薬剤を創製し、当社の治療法に最適な患者さんを選択することができる。Volastra Therapeuticsは、染色体不安定性が細胞生物学の新たなブレークスルーを解き放つ鍵であり、がんの治療法に革命を起こすと考えている。
・独自のCINtechプラットフォームを構成するのは以下の要素
①ペアになった染色体不安定性細胞株
Volastra Therapeuticsの生物学チームは、異なるタイプの染色体不安定性を正確にモデル化するために、独自のペア細胞株を構築した。これにより、染色体不安定性高値と染色体不安定性低値のインビトロシステムで、ターゲットや化合物をテストする方法が提供される。
②染色体不安定性のCRISPRスクリーニング
最も最適な遺伝子標的を特定するために、染色体不安定性に基づく新しいスクリーニングを実施している。幅広いCRISPRスクリーニングで合成致死原理を用い、染色体不安定性高発現細胞に必須の遺伝子を複数発見し、広範なパイプラインの基礎を形成している。
③オルガノイドシステム
コーネル大学と提携し、オルガノイドと呼ばれる革新的な3次元細胞培養を活用している。オルガノイドは、2次元の細胞株よりも効果的に腫瘍の成長と反応をモデル化することができ、その結果、患者さんの反応に関するシミュレーションが大幅に改善される。
④2Dおよび3D設計ツール
Volastra Therapeuticsの化学チームは、仮説駆動型ドラッグデザインを推進する特性ベースの分析に多大な投資を行っている。これにより、将来の薬剤が最良の分子および細胞特性を持つようになり、患者さんの反応性の向上につながると考えている。
⑤生物学的およびADMEアッセイ
ユニークで堅牢な翻訳可能なアッセイを構築し、負担の大きいデザイン-作製-テスト-解析のサイクルを最小限に抑え、より早く結果を出せるようにしている。このように、医薬品の生物学的および代謝的な背景を深く理解することが、より良い臨床結果につながると考えている。
⑥構造活性相関解析
Volastra Therapeuticsにある生化学と医薬品化学の専門知識により、構造パラメータとPK/PD仮説、ヒトのPKおよび用量との関係を定量的にマッピングすることができる。これにより、臨床試験において最も最適な投与レジメンを導き出すことができる。
⑦統合されたデータ分析
Volastra Therapeuticsは、イメージングとゲノミクスへの取り組みを通じて、染色体不安定性に特化した豊富なデータを構築し続けている。この独自のデータセットを既存の一般に公開されているデータセット（Broad Institute DepMapやTCGAなど）と統合することで、チームは生物学的研究と統合した洞察を生み出し、ターゲットIDや患者選択を強化する。
⑧染色体不安定性計算機スクリーニング
Volastra Therapeuticsのデータサイエンスチームは、最先端の計算技術を駆使して、独自のデータベースと公開データベースを統合してマイニングしている。これは、有望な染色体不安定性特異的標的を同定するための生物学的スクリーニングを補完するもの。
⑨CINイメージングとゲノムメトリクス
マイクロソフトとの共同研究により、機械学習イメージング技術をルーチンのヘマトキシリン・エオジン染色に適用して染色体不安定性を測定する独自の方法を開発した。これは、新しいゲノム染色体不安定性指標と組み合わせることで、より正確な患者選択に貢献する。
・Volastra Therapeuticsは、がんの発生を阻止するため、染色体不安定性に関連する様々な経路を標的とした自社および提携プログラムのパイプラインを進行させている。 合成致死と免疫活性化の2つの治療アプローチに焦点を当てている。
①合成致死
合成致死は、がん細胞の脆弱性を利用し、正常細胞を温存したまま腫瘍細胞を死滅させるという、確立された遺伝子レベルでの標的探索アプローチである。染色体不安定性高値細胞の特徴である分裂エラーの割合が増加するように選択された細胞は、新規治療法で選択的に標的とすることができる独自の依存性を持っている。Volastra Therapeuticsは、独自に開発した染色体不安定性-high/染色体不安定性-lowペアがん細胞株を用いて、計算機による解析とゲノムワイドな実験的スクリーニングを組み合わせることにより、これらの標的を特定している。その結果、有糸分裂チェックポイント、セントロゾーム制御、キネトコア-微小管ダイナミクス、およびその他のいくつかの経路に関与する標的を発見している。合成致死はこれまでにも創薬に用いられてきたが、染色体不安定性高細胞に特有の脆弱性を探すという、染色体不安定性に特化したアプローチはこれまでなかったものである。
②免疫の活性化
染色体外部DNAは、正常な細胞で見つかった場合、強力な抗腫瘍免疫応答を刺激する。しかし、染色体不安定性-highがん細胞は、頻繁に染色体外DNAを産生するが、この免疫介在破壊を回避するメカニズムを進化させてきた。Volastra Therapeuticsは、計算科学的手法と実験的手法を統合して、染色体不安定性 高次がん細胞が用いる新規で標的可能な免疫回避機構を同定している。このアプローチにより、染色体不安定がんに対する抗腫瘍免疫を再活性化することができる。
パイプライン：
・Sovilnesib（KIF18A阻害剤）
ヒトのキネシン様タンパク質KIF18Aの経口投与可能な低分子阻害剤であり、抗悪性腫瘍活性が期待される。経口投与により、sovilnesibはKIF18Aの活性を選択的に阻害する。その結果、細胞分裂が多極化し、がん細胞の増殖が抑制される可能性がある。KIF18Aは、分裂期のキネシン-8モーターたんぱく質で、細胞分裂時の染色体位置の制御に重要な役割を果たし、特定のがんで過剰発現している。染色体不安定性の特徴を持つ特定のがん細胞は、双極紡錘体の完全性と細胞増殖のためにKIF18A活性に依存している。合成致死のアプローチ。
開発中の適応症
・Phase 1
染色体不安定性の高いがん
・VLS-1488（KIF18A阻害剤）
開発中の適応症
・前臨床試験段階
染色体不安定性の高いがん
・その他の初期プログラム
合成致死アプローチによる染色体不安定性Highがん細胞をターゲットとした、Bristol Myers Squibbとの共同研究プログラムや、免疫の活性化アプローチのがん治療薬プログラム。
最近のニュース：
染色体不安定性を標的とするVolastra Therapeuticsのプラットフォームを利用して、最大3つのターゲットを開発するために、Bristol Myers Squibbと提携
コメント：
・追加情報：American Association for Cancer Researchの2021年年会において、Volastra Therapeuticsの共同創業者であるDr. Samuel Bakhoumは以下のような発表を行った。Volastra Therapeuticsが注目されるターニングポイントとなったようだ：
がん細胞が分裂するとき、DNAの断片や染色体全体が複製されたり、変異したり、あるいは完全に失われたりすることがよくある。このような染色体のDNAの断片が、細胞の中心である核の外に出て、細胞質内に浮遊してしまうことがある。細胞は、このような不正なDNAの断片を、ウイルスが侵入してきた証拠と解釈し、細胞内の警鐘を鳴らす。すると、cGAS-STINGと呼ばれる警告システムが作動し、炎症を引き起こして免疫細胞を腫瘍部位に引き寄せる。しかし、どういうわけか、がん細胞は炎症環境を生き延びるだけでなく、実際にcGAS-STINGシグナルを乗っ取って増殖・拡散する。Dr. Samuel Bakhoumの研究室では、染色体不安定性とcGAS-STINGによって、がん細胞が免疫防御を回避して転移する仕組みについて研究している。発表の中でDr. Samuel Bakhoumは、cGAS-STINGシグナルが腫瘍と周囲の組織、血管、免疫細胞、非がん成分（微小環境と呼ばれるもの）の両方にどのように影響するかを説明した。Bakhoum研究室による2018年の発見では、がん細胞内部のcGAS-STINGシグナルが、がん細胞に免疫細胞の特徴、特に這い回りや移動する能力を採用させることが示されていた。これにより、がん細胞は原発腫瘍から抜け出して体の他の部位に移動することができる。Dr. Samuel Bakhoumは、活性化したcGAS-STINGが環境中に放出する警告シグナルに、がん細胞がどのように対処しているかを示す彼の研究室の最近の発見について述べた。がん細胞は、その表面にENPP1というたんぱく質を持ち、cGAS-STINGの警告シグナルが近隣の免疫細胞に届く前に破壊してしまう。さらに、ENPP1の活性により、アデノシンという免疫抑制分子が放出され、炎症も鎮まる。Dr. Samuel Bakhoumらは、いくつかのがんのマウスモデルを用いて、ENPP1が免疫抑制と転移の制御スイッチのように働くことを明らかにした。ENPP1をオンにすると、免疫応答が抑制され転移が増加し、オフにすると、免疫応答が有効になり転移が減少する。Dr. Samuel Bakhoumらが設立した会社を含め、複数の製薬会社が、がん細胞上のENPP1を阻害する薬剤を開発している。染色体不安定性のがん細胞が免疫の攻撃を回避するメカニズムは、ENPP1だけではない。Dr. Samuel Bakhoumの研究チームは、がん細胞における染色体不安定性に関連したさらなる脆弱性の探索を続け、がんの染色体不安定性レベルを遺伝子操作できるシステムを開発し、cGAS-STING活性化によって生じる慢性炎症が腫瘍微小環境に与える影響を調査している。
キーワード：
・染色体不安定性
・がん
・合成致死
・免疫活性化
免責事項：
正確な情報提供を心がけていますが、本内容に基づいた如何なるアクションに対してもケンは責任をとれません。よろしくお願いします。
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