アルツハイマー病の慢性脳内炎症仮説に基づいた創薬として、抗ガレクチン-3抗体の開発を行っているバイオベンチャー
ホームページ：https://www.truebinding.com/
背景とテクノロジー：
・アルツハイマー病（AD）は、最も一般的な認知症であり、65歳以上の高齢者における認知・行動障害を特徴とする神経変性疾患である。アミロイドβたんぱく質（Aβ）を主成分とする細胞外の神経毒性プラークの沈着と細胞内の過リン酸化タウ神経原線維変化（NFT）は、いずれもADの重要な病理組織学的特徴である。Aβの沈着とタウの凝集に加えて、神経炎症が第3の特徴として浮上し、ADの複雑な病態形成において諸刃の剣として作用する可能性がある。
・ADでは、グリア細胞の増殖や神経炎症も有害な役割を果たしており、ミクログリアが病気のプロセスに関与していることが示唆されてる。ミクログリアは中枢神経系（CNS）の主要な自然免疫細胞であり、CNSの感染や損傷に応答することで保護者として機能する。多くの研究により、ADの病態過程においてミクログリアは二重の機能を持ち、文脈依存的に作用することが明らかにされている。Aβ刺激下でのミクログリアの適度な活性化は、神経保護効果をもたらす。ミクログリア表面に発現するいくつかのパターン認識受容体は、神経毒性を持つAβと相互作用し、脳からのAβクリアランスを促進する。しかし、抑制されないミクログリア活性は、慢性的な神経炎症環境を作り出し、神経細胞やシナプスの損失、タウ病理、認知機能低下を悪化させる。また、機能不全に陥ったミクログリアがAD発症に積極的に関与している可能性を示唆する証拠も蓄積されている。したがって、文脈依存的なミクログリアの反応を調べることで、AD治療の可能性が見えてくるかもしれない。
・自然免疫の監視役であるミクログリアは、中枢神経系の恒常性維持に重要な役割を担っている。In vitro環境では、ミクログリアの異なる表現型の亜集団は、異なる環境の手がかりに応答して、独立して生物学的機能を果たすと考えられている。例えば、インターフェロン（IFN）-γやリポポリサッカライド（LPS）の刺激に応答して、ミクログリアは静止状態から活性化状態に移行するが、これは古典的に活性化M1ミクログリアと呼ばれる。このM1ミクログリアは、炎症性メディエーターを大量に放出し、慢性炎症の悪循環に加担している。一方、インターロイキン（IL）-4で刺激され、交互に活性化したM2型は、栄養因子を放出し、炎症を解消し、有害物質を貪食して、神経保護的な役割を担っている。複雑な病態において、活性化されたミクログリアは、炎症性（M1）または抗炎症性（M2）の表現型変化を起こし、したがって、これらの細胞は病気の進行との戦いにおいて二面的な役割を担っている。
・中枢神経系の炎症は、急性炎症と慢性炎症に分けることができる。急性炎症は、有害な刺激の出現に即座に反応するもので、破壊的と思われる物質を除去し、炎症を迅速に解決して恒常性を維持するための迅速かつ効率的なプロセスであることが特徴である。慢性炎症は、宿主が急性炎症を回復できない場合に続いて起こり、ミクログリアの機能不全や過剰反応、ニューロンやグリア細胞の破壊や死によってさえ特徴づけられる。ひいては、過剰に活性化したミクログリアが神経系の損傷の悪化を加速させる。活性化したミクログリアは、活発な増殖能、形態学的変化、損傷部位への移動、サイトカイン産生を示す。活性化したミクログリアは、中枢神経系の炎症反応における主要なエフェクターである。多様な微小環境の影響により、ミクログリアは二重の表現型（炎症性M1表現型と抗炎症性M2表現型）と機能的可塑性を持ち、組織の恒常性を確保するために互いにダイナミックに変容することができる。
・ガレクチンは、進化的に保存された15種類の糖鎖結合たんぱく質からなるファミリーであり、神経炎症および神経変性の内因性モジュレータとして機能することが、新たな証拠によって示唆されている。中でも、ガレクチン-3（Gal-3）は、細胞接着、増殖、移動、アポトーシス、腫瘍の進行、炎症、自然免疫系および適応免疫系の調節に関与している。中枢神経系（CNS）では、Gal-3は常在ミクログリアの活性化に重要であると考えられ、ADの病態に重要な役割を果たすことが示されている。AD患者や5xFAD（familial AD）マウスの脳ではGal-3の発現が非常に上昇し、Aβプラークに関連するミクログリアにおいて特異的に発現していることがわかった。さらに、Gal-3は、ADにおいてミクログリア活性化を引き起こす重要な受容体であるendogenous triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2)のリガンドであり、Gal-3の糖鎖認識ドメインを介してTREM2と直接相互作用し、TLRおよびTREM2/DAP12依存性のシグナル伝達を介してミクログリア関連の免疫反応を引き起こす。したがって、Gal-3はADにおけるミクログリア免疫反応の中心的な上流制御因子であると考えられる。
・Gal-3は糖鎖認識ドメインを介して糖たんぱく質オリゴ糖を認識・結合するため、薬理学的には糖鎖認識ドメイン を介したたんぱく質の活性阻害作用がある。Gal-3の複数の作用と、細胞内、膜結合型、細胞外など組織における様々な局在を考慮して、細胞への取り込みの異なる阻害剤が合成されてきた。現在，これらの阻害剤は，一般に糖質型とペプチド非糖質型に分類される。最も強力なGal-3化学的拮抗剤の一つであるチオジガラクトシド（TDG）一価誘導体は、Gal-3の癌化活性を発現して腫瘍の成長を抑制する。Gal-3阻害剤と調節剤の中で、GR-MD-02（ベラペクチン）は、肝硬変と門脈圧亢進症を伴う非アルコール性脂肪性肝炎を対象に第2b相試験を開始した。この分子は、ガラクトース残基を含むオリゴ糖鎖を持ち、線維化の発生と進行に関与する中心的なGal-3に結合する。ADにおけるGal-3の病原的役割が確立されて以来、その治療利用に関するいくつかの仮説が提唱されている。
・例えば、修飾シトラスペクチン（MCP）は柑橘類から抽出された天然の多糖類であり、古典的なGal-3阻害剤として実験的研究に広く用いられてきた。MCPはくも膜下出血のマウスモデルにおいて血液脳関門の破壊と脳損傷を防いだことから、Gal-3がこの脳損傷モデルにおいて炎症反応を調節する役割を担っていることが示された。最近の研究では、MCPは高脂肪食（HFD）/ストレプトゾトシン（STZ）誘発糖尿病ラットの神経炎症、酸化ストレス、認知機能障害を抑制した。また、MCPは、高グルコース刺激BV-2ミクログリア細胞における炎症と酸化ストレスを抑制した。Gal-3を阻害すると、特に海馬と線条体において、炎症によって引き起こされる損傷から神経細胞を保護できることが研究によって示されている。従って、Gal-3の阻害は、ADのような神経変性疾患に対する新しい薬物ターゲットになるかもしれない。
・今回紹介するTrueBindingは、Gal-3阻害抗体TB006のAD治療薬としての開発を行っているバイオベンチャーである。TB006は、Aβのオリゴマー化とプラーク形成の根本原因であるGal-3を阻害することにより、アルツハイマー病の進行を抑制する可能性があるとTrueBindingは考えている。
パイプライン：
・TB006
アルツハイマー病患者の脳内では、Gal-3が異常に高濃度で検出される。Gal-3はAβと結合して糊のような役割を果たし、Aβをそれ自身に結合させて毒性のあるプラークを形成させる。このAβプラークは神経細胞に沈着し、神経細胞間の情報伝達を阻害することで、アルツハイマー病患者の認知機能障害を引き起こす。TB006は、Gal-3に結合することで、Gal-3が糊として働くのを防ぐ。これにより、脳内の有害なAβプラークが減少・溶解し、神経細胞のコミュニケーションが再び可能になり、その結果、認知機能が改善されることが期待される。静脈内投与。
開発中の適応症
・Phase II
アルツハイマー病、 急性虚血発作
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05074498（アルツハイマー病Phase I/II）
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05476783（アルツハイマー病Phase II）
コメント：
・アルツハイマー病における慢性炎症仮設は最近とても注目されている。その理由の一つとしてGWAS解析においてTREM2のR47H 変異がアルツハイマー病のリスク因子として報告されていることがある。しかし、Aβ関連遺伝子（アミロイド前駆たんぱく質をコードするAPP遺伝子や、プレセニリンをコードするPSEN1&2遺伝子）と比べるとその関連性は低い。神経炎症に関わるアルツハイマー病治療薬開発は今非常に活発だが、その臨床効果がどうなるかが注目される。
・中枢神経系疾患で抗体治療は、アルツハイマー病の抗アミロイドβ抗体が開発されているが、高分子であるモノクローナル抗体は脳内に入りにくく、大量の抗体を静脈内投与する必要がある。TrueBindingのTB006もモノクローナル抗体であり、たとえ効果があったとしても大量投与が必要になる。治療費は高くなってしまう可能性が高いのではないだろうか。
キーワード：
・神経変性疾患（アルツハイマー病）
・神経炎症
・TREM2
・モノクローナル抗体
免責事項：
正確な情報提供を心がけていますが、本内容に基づいた如何なるアクションに対してもケンは責任をとれません。よろしくお願いします。
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