複数の折りたたみ異常たんぱく質間のエピトープの共通性を利用して、折りたたみ異常たんぱく質を標的とする方法論を開発し、アルツハイマー病などの折りたたみ異常たんぱく質凝集体によって起こる疾患の治療薬開発を目指すバイオベンチャー
ホームページ：https://treventis.com/
背景とテクノロジー：
・生体内におけるたんぱく質の多くは、折りたたみ構造を取っており、その構造自体もたんぱく質の機能を司っている。一方、たんぱく質のごく一部は、規則正しい形をとっておらず、「intrinsically disordered（本質的に無秩序）」である。
・通常、不十分に折りたたまれたたんぱく質は、細胞のたんぱく質リサイクル システムによって厳密に制御され、分解される。しかし、たんぱく質の折りたたみ障害では、本質的に障害のあるたんぱく質が分解されるよりも早く生成される。これらの折りたたみ障害のあるたんぱく質は、モノマーのままであれば比較的良性だが、これらのたんぱく質のごく一部が結合して鋳型を形成し、その上に他のたんぱく質が結合してオリゴマーを形成する。これらのオリゴマーは非常に有毒で病原性がある可能性がある。
・オリゴマーは互いにくっついてフィブリルとなり、誤って折りたたまれたフィブリルが蓄積するとプラークが発生する可能性がある。 これらのプロセスは最終的に細胞の機能不全と細胞死を引き起こす。プラークを破壊したり破壊したりすることを目的とした治療法では、多くの場合、より多くのオリゴマーが生成されてしまい、状況が悪化する。そして、これらのたんぱく質を標的とする薬剤を設計することは、考えられるたんぱく質の形状が多数あるため困難である。
・アルツハイマー病の原因分子の一つと考えられているアミロイドたんぱく質はさまざまな立体構造に折りたたまれ、一般に無秩序であるため、合理的な薬剤設計をサポートする結晶構造を開発することは不可能だった。
・今回紹介するTreventis Corporationは、複数の折りたたみ異常アミロイド間のエピトープの共通性に基づいて、共通の結合部位を特定した。 この情報は、Common Conformational Morphology（共通立体構造(CCM)） として知られる独自の特許取得済みシステムである、折りたたみ異常の初期段階の実験的に検証されたモデルを構築するために使用された。CCM を使用すると、多数のクラスの強力な薬物様化合物を実験的に製造してテストする前に、デジタルでスクリーニング、特定、最適化できるため、抗アミロイド創薬における構造ベースの設計が実現する。
・CCMテクノロジーは、本質的に無秩序なたんぱく質の種類ごとに類似した結合部位を見つける方法を提供する。CCM により、病原性テンプレートの生成を中和する薬剤の合理的な設計が可能になり、最終的にはオリゴマーとフィブリルが減少し、これらの疾患のさらなる進行を止める可能性が得られる。
・TREVENTIS™ の科学者は、10 年以上にわたって中枢神経系 (CNS) の薬剤設計に取り組んできた。 彼らは、結晶構造が存在しない場合でも、折りたたみ異常防止化合物ヒットの仮想スクリーニングを実行し、合成プログラムでヒットからリードまでの最適化を効果的に実行するために使用できる、たんぱく質折りたたみ異常障害の独自のインシリコモデルを開発した。
・CCMと呼ばれるこの独自の特許取得済みモデルは、相同性モデリングと、本質的に無秩序なたんぱく質 (アミロイドまたはアミロイド様) の分子力学/動力学を使用して開発された。CCM は、CNSおよびそれ以外の領域に適用できる、たんぱく質折りたたみ異常の治療法に対するメカニズムに基づいた合理的な薬剤設計アプローチである。
パイプライン：
・Dual Aβ/ tau oligomer inhibitor
CCMモデルを使用して設計された、タウオパチーにおける抗オリゴマー化低分子薬。経口投与可能。折りたたみ異常たんぱく質に対する強力な抗オリゴマー効果を広範に、または構造活性相関から選択的に実証するように最適化された。このシリーズの化合物は、トランスジェニックマウスモデルにおいて、タウ4Rに対するin vivoでの標的結合を示すだけでなく、トランスジェニックマウスモデルにおける疾患修飾（例：モリス水迷路での行動、長期増強）と一致するエンドポイントをナノモルレベルでin vivo薬効を示した。
開発中の適応症
・前臨床試験段階
アルツハイマー病、タウオパチー
・Broad spectrum TDP oligomer inhibitor
筋萎縮性側索硬化症（ALS）におけるTAR DNA結合たんぱく質（TDP）アイソフォームの折りたたみ異常を阻害し、それによって神経毒性凝集体のさらなる増殖と病理を阻止する低分子化合物を設計することにより、ALSの疾患の進行を止める治療薬。
開発中の適応症
・非臨床研究段階
筋萎縮性側索硬化症（ALS）
・α Synuclein oligomer inhibitor
詳細未開示
開発中の適応症
・非臨床研究段階
パーキンソン病
・p53 oligomer inhibitor
がんにおける変異型 p53 の再活性化因子の開発に注目が集まっているのに対し、 比較的研究されていないのは、変異型p53 たんぱく質の凝集と折りたたみ異常である。 p53の変異はたんぱく質の凝集を引き起こし、機能的な野生型p53および他の腫瘍抑制因子（p63およびp73など）を隔離するとともに、それ自体が発がん性機能を獲得する可能性がある。Treventisでは、用量依存的に変異p53 のオリゴマー化を阻害するいくつかの薬物様化合物を同定している。細胞における予備的な結果は、それらのヒットの半分が変異型p53細胞の細胞増殖を阻害するが、野生型細胞に対する毒性はほとんどないことを実証している。
開発中の適応症
・非臨床研究段階
がん
最近のニュース：
アルツハイマー病の重要なたんぱく質であるタウを標的とする低分子化合物のさらなる研究、開発、商品化を目的として、武田薬品工業とオプション契約、提携契約、ライセンス契約を締結。タウの折りたたみ異常を顕著に軽減することを目的としている。
コメント：
・脳内のアミロイドβを除去できる抗体医薬品レカネマブがアルツハイマー病における認知機能悪化を抑制できることが臨床試験で示されたことから、アミロイドβをターゲットとした創薬が再び注目を集めている。Treventisのアプローチはアミロイドβやタウなどの凝集しやすいたんぱく質の凝集（オリゴマー化）を抑制するアプローチであり、アミロイドβそのものを除去するレカネマブとは少し異なるアプローチとなる。毒性物質であるアミロイドβやタウを除去しないという意味では効果が弱い可能性があるが、レカネマブなどで見られるARIA-E（アミロイド関連画像異常-浮腫/浸出）などの副作用が軽減できる可能性がある。一方でアミロイドβだけでなく、タウをもターゲットにしていることから、幅広い疾患ステージの患者さんに対して効果をもつ可能性が期待される。
・折りたたみが正常にされていないintrinsically disordered（本質的に無秩序）な領域に対して結合し阻害する低分子化合物の創薬は非常に難しい。低分子化合物は折りたたまれたたんぱく質が作るポケットという構造にはまり込んで、その機能を抑制するものがほとんどだからである。また、これらの凝集体はたんぱく質ーたんぱく質間結合で形成されており、たんぱく質ーたんぱく質間相互作用を阻害する低分子化合物の創薬も非常に難しい。もしTreventisが、これらのハードルを超えることができる、経口投与可能な低分子化合物をin silicoでデザインできるとすれば、かなり独自性のある技術プラットフォームを持つ会社だと言えよう。
キーワード：
・折りたたみ異常たんぱく質
・in silicoデザイン（AI創薬）
・低分子化合物
・凝集体形成阻害
・神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ALS）
免責事項：
正確な情報提供を心がけていますが、本内容に基づいた如何なるアクションに対してもケンは責任をとれません。よろしくお願いします。
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