合成生物学的アプローチを用いて、効果を増強しながら毒性を軽減した改変型人工サイトカインを創製し、がん免疫療法への臨床開発を行っているバイオベンチャー。人工サイトカインとそれによって調節されるCAR-T細胞を用いた細胞治療も開発している。
ホームページ：https://www.synthekine.com/
背景とテクノロジー：
・サイトカインは、免疫細胞間のコミュニケーションを促進し、感染症や腫瘍に対する身体の反応、および免疫全体の恒常性の維持を指揮する小さなたんぱく質である。インターロイキンなどのサイトカインは、様々な免疫細胞の表面に存在するサイトカイン受容体に結合することで作用する。サイトカインが受容体に結合することにより、細胞内シグナル伝達のカスケードが形成される。しかし、サイトカインは多面的であり、あるサイトカインが複数の細胞種に対して異なる活性を持ち、同時に有効な作用と毒性を示すことがある。
・インターロイキン-2（IL-2）の大量静注により、特定のがんにおいて完全寛解が得られることが報告されている。しかし、重篤な低血圧や毛細血管漏出症候群（CLS）などの毒性により入院しての投与が必要なため、その使用は制限されている。
・今回紹介するSythekineは、世界トップレベルのチームが持つサイトカイン生物学、免疫学、医薬品開発の専門知識を活用し、サイトカイン治療薬の可能性を引き出し、サイトカインが引き起こす毒性を回避し、選択的免疫療法の開発を行っているバイオベンチャーである。
・Synthekineでは以下の3つの異なるたんぱく質工学プラットフォームを開発している。これらのプラットフォームにより、特定の受容体に偏り、他の受容体に作用しない次世代サイトカイン治療薬を設計し、サイトカインによる毒性を回避して、幅広いがんや炎症性疾患において深く持続的な反応を引き起こすことが期待される。
①選択的サイトカインパーシャルアゴニスト
選択的サイトカインパーシャルアゴニストは、野生型サイトカインの受容体結合表面を改変し、有効性をもたらす細胞型の受容体への結合を増強すると同時に、毒性をもたらす細胞型の受容体への結合を減少させることによって創製される。その結果、特定の細胞でサイトカインシグナルを選択的に作動させ、有効性を最大化し、毒性を最小化することができる修飾サイトカイン（mutein）を見出した。
例えば、IL-2の効果が、特定の免疫細胞、すなわち腫瘍抗原活性化T細胞の増殖および活性化を促した結果であり、。IL-2の毒性は、主にNK細胞などの広範なリンパ球の非特異的な活性化によって引き起こされることが示唆されている。IL-2の治療指標の課題を解決するために、SynthekineはIL-2パーシャルアゴニストであるSTK-012を設計し、その活性を腫瘍抗原活性化T細胞に偏らせることに成功した。
また、がん治療用のIL-12や炎症性疾患治療用のIL-10など、他のサイトカインのパーシャルアゴニストも開発中である。
②直交サイトカイン＋細胞療法
養子細胞療法（ACT）の生体内での選択的な活性化と拡大を促進するために、Synthekineは、相補的な人工サイトカイン受容体の選択的リガンドとして働く天然由来のサイトカイン誘導体を利用した新しい細胞治療プラットフォームを開発している。この直交リガンド-受容体シグナル伝達プラットフォームは、ロック・アンド・キー方式を採用しており、改変型サイトカイン受容体（「ロック」）をACTに組み込み、改変型サイトカインリガンド（「キー」）により選択的に刺激することができるようになっている。この方法は、内因性サイトカイン系から完全に独立したサイトカイン-受容体結合を可能にし、注入されたACTの無秩序な拡大や内因性免疫系の無差別な活性化から生じる毒性なしに、目的の細胞の生体内拡大を制御・強化することを可能にするものである。
Synthekineは、直交型IL-2であるSTK-009を設計し、生体内で選択性の高いシグナルを送り、直交型IL-2β受容体（hoRß、ロック）を発現するように操作されたACTの耐久性と効力を向上させるようにした。STK-009の最初のアプリケーションは、CD19標的のキメラ抗原受容体（CAR）T細胞であるSYNCAR-001で、STK-009からのシグナルを選択的に受け取るためにhoRßを発現している。この技術は、様々な細胞治療において、毒性を抑えながら、より深く、より耐久性のある反応を促進することができると期待される。
③サロゲート（代替）サイトカインアゴニスト
サロゲートサイトカインアゴニストの設計は、全く新しい薬理学的なサイトカイン治療薬を創出するための新しい工学的アプローチである。細胞外受容体の二量体化は、ほとんどのサイトカインがシグナル伝達を開始する基本的なメカニズムである。サイトカインは、2つ以上の細胞表面サイトカイン受容体サブユニットの細胞外ドメインに結合し、受容体を二量化あるいは多量化することで、細胞内でのシグナル伝達を促進させる。この細胞内シグナル伝達は、サイトカイン受容体サブユニットの二量体化の近接性や形状を変化させることで調整できることを実証している。
変異導入による部分作動薬とは異なり、野生型サイトカインやmuteinを用いたアプローチでは不可能な、受容体サブユニットの二量体化・多量体化を可能にするのがサロゲートサイトカイン作動薬プラットフォームである。これにより、Synthekineのサロゲートサイトカインアゴニストプラットフォームは、サイトカイン受容体サブユニットの非天然型ペアリングを含む、ほぼ無限の偏ったシグナル伝達の可能性を持ち、新しい生物学を創造し、新しい細胞選択性とシグナル伝達を駆動することができる。Synthekineでは、前臨床試験で最初のサイトカインアゴニストのセットを探索し、サイトカイン受容体結合薬のライブラリーを拡張し続けている。
パイプライン：
・STK-012
改良型IL-2サイトカイン。PEG化されたα/βIL-2R選択的パーシャルアゴニスト。IL-2は、免疫系のマスターモジュレーターであり、多様な免疫細胞の細胞増殖、生存、分化を刺激する。組換えIL-2療法であるaldesleukin（販売名：Proleukin）は、特定のがんに対して承認され、説得力のある効果を発揮するが、毛細血管漏出症候群（CLS）のような重度の毒性リスクがあるため、短期間の治療しか行えないことから、広く使用されることはない。
IL-2受容体は、ほとんどのリンパ球、特にT細胞、NK細胞、B細胞の表面に発現しており、(i) IL-2Rα、またはCD25、 (ii) IL-2Rß、またはCD122、および (iii) IL-2Rγ, またはCD132という3種類のたんぱく質鎖が存在する。三量体の高親和性IL-2受容体はこれら3本の鎖をすべて持ち、二量体の中親和性IL-2受容体はIL-2RβとIL-2Rγの鎖のみを持つ。腫瘍抗原活性化T細胞は、高親和性IL-2受容体を他のどのリンパ球よりも有意に高濃度に発現している。
IL-2の効果は、主に腫瘍抗原活性化T細胞の増殖と活性化によってもたらされると考え、STK-012はこれらの殺腫瘍性T細胞を優先的に刺激するように設計されている。一方、不活性型T細胞やNK細胞は、IL-2Rαを発現せず、中間親和性のIL-2受容体のみを発現している。Synthekineでは、IL-2関連毒性、特にCLSが、主にNK細胞など様々なリンパ球の非特異的活性化によって引き起こされることを明らかにしている。そこで、以下の3つの特徴を持つα/β-biased IL-2 partial agonistとしてSTK-012を設計した。
①抗原活性化T細胞の増殖と活性化
②NK細胞主導の毒性を回避する
③腫瘍微小環境におけるCD8+ T細胞と制御性T細胞の比率を改善する。
開発中の適応症
・Phase Ia/Ib
固形がん
・STK-009 + SYNCAR-001
B細胞に存在する細胞表面抗原であるCD19を標的とするいくつかのCAR T細胞療法は、リンパ腫などの進行性難治性血液悪性腫瘍の治療薬としてFDAに承認されている。これらの治療法は、患者さんの長期的な寛解や治癒につながる可能性がある。しかし、リンパ腫の患者さんでは、無増悪生存期間（PFS）の中央値が6カ月未満に制限されており、最初に奏効した患者さんの約半数が再発する。
SYNCAR-001は、他のCD19 CAR-T療法とは異なり、SynthekineのIL-2サイトカインであるSTK-009からの信号のみを受け取るように設計されたIL-2受容体βサブユニット（hoRß）を発現している。STK-009は、hoRßを発現する細胞を刺激するように特別に設計されている。STK-009が存在しない場合、SYNCAR-001は現世代のCD19 CAR T細胞（自家細胞移植）として機能する。しかし、STK-009の存在下では、NK細胞、ネイティブT細胞、Tregなどの内因性IL-2受容体を発現する正常なリンパ球を刺激しないようにしながら、hoRßを特異的に発現するように設計された養子移入細胞に独自のIL-2シグナルを送出することができる。
開発中の適応症
・Phase I
B細胞性リンパ腫など
・STK-009 + SYNCAR-002
直交サイトカイン細胞治療プラットフォームをGPC3などの固形腫瘍標的に対するCARに拡張。前臨床研究段階。
・IL-12パーシャルアゴニスト
がん免疫療法。前臨床研究段階。
・IL-10パーシャルアゴニスト
自己免疫疾患治療薬。探索研究段階。
最近のニュース：
Synthekine社のサロゲート・サイトカイン・アゴニスト・プラットフォームを独占的に活用し、最大2つのサイトカイン標的に対する新しいサイトカイン治療薬の発見、開発、販売を行うことが可能な研究協力およびライセンス契約をMerckと締結。
コメント：
・がん免疫療法で、免疫細胞を活性化するアプローチは、臨床において刺激が強すぎて毒性が問題となってきている。Synthekineの改変型人工サイトカインも非臨床試験で強い効果が確認されているが、臨床試験で副作用がどの程度軽減できているのかが注目される。
キーワード：
・合成生物学
・改変型サイトカイン（mutein）
・がん免疫療法
・細胞治療（CAR-T療法）
免責事項：
正確な情報提供を心がけていますが、本内容に基づいた如何なるアクションに対してもケンは責任をとれません。よろしくお願いします。