標的細胞の細胞膜表面抗原に特異的に作用するRNAアプタマーと、siRNAを組み合わせ、標的細胞特異的なノックダウン技術プラットフォームを利用し、中枢神経系疾患治療薬の創製を目指すバイオベンチャー
ホームページ：https://switchthera.com/
背景とテクノロジー：
・従来の化学療法、放射線療法、免疫療法、遺伝子治療など、現在臨床で使用されている治療薬のほとんどは、一般的に病気の部位を選択的に標的とするような機能化はされていない。そのため、薬剤の体内での非特異的な生体内分布は、治療指数を著しく低下させ、非標的部位への分布に伴う好ましくない副作用をもたらすことになる。
・正常な細胞にはほとんどダメージを与えず、病気の細胞や生物を特定して攻撃できる「標的療法」を実現することは、非常に望ましいことである。このようなターゲティング戦略は、ターゲティングリガンドが、疾患細胞や組織に発現している受容体を特異的に識別して結合する、リガンド指向性の認識事象に大きく依存している。このようにして、薬物は標的部位に局在し、濃縮される。治療薬の中には、細胞に取り込まれる必要のないものもあるが、浸透性に欠ける薬物には有効である可能性がある。リガンドと受容体の結合後、受容体が細胞内に容易に取り込まれ、細胞表面で急速に再発現されるため、標的化と取り込みを繰り返すことができる。このサイクルは、細胞内取り込み活性を持つリガンド（内在化リガンド）が非内在化リガンドよりも効率的で有用である可能性がある。
・内在化療法に関しては、SELEX（Systematic Evolution of Ligand Exponential Enrichment）技術の登場により、細胞型に特異的な内在化アプタマーを適応させて、in vitroおよびin vivoの両方で疾患細胞への活性薬剤の送達を狙うことに成功した、複数の画期的な研究がある。核酸アプタマーは一本鎖のDNAまたはRNA分子で、SELEX技術によってコンビナトリアルDNAまたはRNAライブラリーから選択することができる。
・抗体と抗原の相互作用と同様に、アプタマーとその標的の間のユニークな3次元認識は、絶妙な特異性を持ち、低いナノモル解離定数を持つ。しかし、抗体はサイズが大きいため、バイオアベイラビリティが制限されることがあり、多くの生物学的コンパートメントにアクセスできない可能性がある。また、抗体の活性を損なわないような化学修飾や製造のスケールアップは、抗体の応用を制限する。この点で、核酸アプタマーにはいくつかの利点がある。小さなサイズ、高い安定性（脱水型）、免疫原性の欠如、容易な化学合成、適応性のある修飾、無細胞進化など、さらに優れた特性を持つため、アプタマーおよびアプタマー機能化剤は、標的治療薬、分子診断、in vivoイメージングおよび追跡システム、バイオセンサーシステム、バイオマーカー探索に広く使用されている。さらに、核酸の性質は、補完的オリゴ解毒戦略を用いて、アプタマーの機能を治療やドラッグデリバリー用途に調節することができるという、もう一つの特性を提供する。相補的な塩基の併用は、アプタマーとターゲットの相互作用を阻害するため、アプタマーの活性を逆転させることができる。合理的に設計された解毒剤により、生体内でのアプタマー活性の反転を正確に制御し、より良いタイミングで行うことが可能になる。
・近年、細胞表面受容体を特異的に標的とするDNAやRNAアプタマーの開発が進み、標的疾患治療のためのターゲティングリガンドとして細胞特異的に内在化するアプタマーを使用することが科学者の動機付けとなっている。堅牢なSELEX技術により、SomaLogic.は、受容体、キナーゼ、成長因子、ホルモンなど多様な分子機能を網羅する1,100以上のたんぱく質ターゲットに対して、何千もの一本鎖DNAアプタマー（SOMAmerとして知られている）を生成した。Ellington研究室は、アプタマー選択に関するすべての既知の情報を収集・整理した包括的なオンラインアプタマーデータベースを作成した。標的薬物送達剤として使用する細胞型特異的な核酸アプタマーを選択・同定するために、2つの典型的な選択手順が使用されてきた： (i) 従来の精製膜たんぱく質ベースのSELEXと(ii) ライブセルベースのSELEX。これら2つの手順を組み合わせたクロスオーバー戦略やin vivo選択手順も、細胞や腫瘍組織特異的アプタマーの同定に用いられており、多くの論文やレビューでその詳細について述べられている。
・1998 年の発見以来、RNA 干渉 (RNAi) は科学者の注目を集め、湿性加齢黄斑変性症 (AMD)、喘息、膵臓がん、肝臓がん、進行性固形腫瘍、呼吸器合胞体ウイルス、B 型肝炎ウイルス、および HIV-1などのヒト疾患を治療するための新しいクラスの治療法として研究されてきた。標的メッセンジャー RNA (mRNA) を配列特異的にサイレンシングする小さな制御 RNA の主なクラスには、small interfering RNA (siRNA) とmicroRNA (miRNA) がある。 細胞特異的な内在化アプタマーとsiRNA/miRNA の共有結合または物理的アセンブリによる RNAi 送達のターゲティングが進歩してきた。
・今回紹介するSwitch Therapeuticsは、ターゲティングRNAアプタマー（RNAセンサーと同社は呼んでいる）とsiRNAを組み合わせて、これまで細胞特異的に作用させることが難しかった（siRNAは静脈内投与されると肝臓や腎臓に集積する）siRNAを、標的細胞特異的に作用させるConditionally Activated siRNAs（CASi）技術の臨床応用を目指すバイオベンチャーである。
・CASi技術は、細胞選択性があり、脂質ナノ粒子（LNP）やターゲティングリガンドのような送達手段を用いずに良好な分布を示し、高い効力を持つ。細胞内に入ると、RNAセンサーはsiRNAから切り離され、RNAiを使用して効率的に遺伝子をノックダウンすることができる。その結果、CASiは、中枢神経系および全身性の適応症に対する次世代の精密RNAi療法を提供する可能性を秘めた、幅広い治療への応用が可能になる。
パイプライン：未開示。細胞選択的RNAi活性と、中枢神経系への効能、持続時間、脳深部への分布を達成する能力を活用したプログラムの推進に注力している。
コメント：
・核酸医薬品の大きな課題は全身投与しても肝臓や腎臓にしか分布できないことである。LNPなどのDDS技術を用いても肝臓に蓄積する。がんや眼疾患は局所投与が可能だが、拡散や持続性にも課題がある。そのため、適用できる疾患が限定されている。もし標的細胞特異的に、持続的に作用できる核酸医薬品ができれば治療できる疾患が増えそう。
・アプタマーとsiRNAを組み合わせるというアイデアは面白いが、結局のところ細胞特異的なターゲット分子をどうするかという課題がある。Switch Therapeuticsでは中枢神経系疾患にフォーカスするということで、血液脳関門を透過し、脳内の特異的細胞に作用するターゲット分子が必要となる。また、血液脳関門透過を含めたターゲティングには種差がある可能性があり、ヒトで標的細胞に到達できるターゲット分子を見出すのはハードルが高い。そのようなターゲット分子が見いだせているならすごいことだと思う。
キーワード：
・薬物送達システム（DDS）
・核酸医薬品（siRNA、RNAアプタマー）
・siRNA-アプタマー複合体
・中枢神経系疾患
免責事項：
正確な情報提供を心がけていますが、本内容に基づいた如何なるアクションに対してもケンは責任をとれません。よろしくお願いします。
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