RNAの修飾に関わる酵素（METTL3など）を標的とした低分子化合物を創薬し、その臨床開発を世界に先駆けて行っているバイオベンチャー。ターゲット疾患は固形がんや血液がん。
背景とテクノロジー：
・がんは、当初は遺伝的疾患と考えられていたが、現在では、制御不能な遺伝的メカニズムとエピジェネティックなメカニズムが相互に作用して、がんの表現型に寄与していることが知られている。最近では、RNA分子の化学修飾（いわゆるエピトランスクリプトーム）が、RNAの機能と恒常性の様々な側面を制御していることが分かってきた。RNA修飾たんぱく質（RNA-modifying proteins , RMPs）と呼ばれる特定の酵素は、RNAの化学修飾を付加、除去、読み取りする役割を担っている。
・RMPと呼ばれる細胞内酵素は、RNAの修飾を書き込む（ライター）、消す（イレーザー）、読む（リーダー）ために細胞内で関与している。すべての生物のRNA分子には、170以上の異なる化学修飾が同定されている。これらの修飾のほとんどは、当初、リボソームRNA（rRNA）やトランスファーRNA（tRNA）など、細胞内で最も多く存在するRNAに見いだされた。その後、技術的な進歩により、メッセンジャーRNA（mRNA）、マイクロRNA（miRNA）、ロングノンコーディングRNA（lncRNA）などにおける化学修飾も同定されている。がんを含む様々なヒトの疾患において、遺伝的またはエピジェネティックなメカニズムによって制御不能となるRMPのリストが増加していることから、細胞の挙動におけるRNA修飾の重要性が裏付けられる。さらに、RMPの異常発現が、細胞の生存、増殖、自己複製、分化、浸潤、ストレス応答、DNA損傷応答、および治療抵抗性に影響を及ぼすことが、最近の証拠から明らかになっている。
・RNA修飾の中でも N6-メチルアデノシン (m6A) 修飾は、コーディングRNAおよびncRNA分子において同定された最も豊富で最も研究されている。m6Aの沈着の大部分は、触媒サブユニットであるmethyltransferase-like 3 (METTL3) とMETTL14、およびWTAP、KIAA1429、ZC3H13、HAKAI、RBM15、およびRBM15B調節パートナーからなるたんぱく質複合体によって行われる（ライター）。 m6Aは動的であり、alkB homolog (ALKBH) ファミリーに属する2つのイレーザー、fat mass and obesity protein (FTO) とALKBH5たんぱく質によって元に戻すことができる。m6Aリーダーは最終的にm6A修飾RNAの運命を決め、RNA代謝の様々な側面（スプライシング、輸出、翻訳、分解、安定性など）に影響を与える。m6Aリーダーのリストはまだ更新中であり、YTHドメイン含有たんぱく質ファミリー（YTH）、YTHDC1-2、およびYTHDF1-3の5メンバー、真核生物開始因子3（eIF3）、異種核リボ核たんぱく質A2/B1（HNRNPA2B1）、インシュリン成長因子2 mRNA結合たんぱく質（IGF2BP1/2/3）の3メンバーが含まれている。
・m6A修飾に関与するすべての成分の制御異常は、がんに関連していることが知られている。METTL3は特によく研究されており、その過剰発現は、いくつかのがん種でその腫瘍抑制的または二重の役割が確認されたものの、ほとんどが発がん性活性と相関していた。最近の研究から、RNA修飾たんぱく質が治療標的である可能性が指摘されてきている。
①FTO脱メチル化酵素
FTO脱メチル化酵素の過剰発現は、いくつかの種類のヒトの癌において、腫瘍形成、進行、および化学療法、放射線療法、免疫療法に対する耐性を促進する。2 種類の低分子FTO阻害剤は、in vitroでm6A 脱メチル化を抑制することが示され、急性骨髄性白血病（AML）および乳がんモデルにおいて in vivo 効果が確認されている。
②ALKBH5脱メチル化酵素
m6A脱メチル化酵素。ALKBH5の過剰発現は、いくつかの腫瘍タイプにおいてがん遺伝子であることが示され、同定された2つのALKBH5阻害剤は、AML細胞株において増殖を減少させることが見出されている。また、メラノーマおよび結腸癌マウスモデルにおいて、低分子阻害剤を用いたALKBH5の欠失または阻害が、免疫療法に対する反応を高めることが確認されている。
③METTL3 メチル化酵素
m6Aメチル化酵素。METTL3阻害剤により、分化とアポトーシスが増加し、それによってAML細胞株の増殖が抑えられた。また、AMLの様々なマウスモデルにおいて、生着率の低下と生存期間の延長を示した。
・今回紹介するStorm Therapeuticsは、RNA修飾たんぱく質を標的とした低分子化合物創薬を行っているバイオベンチャーである。主なターゲット疾患は血液がん、固形がんである。独自にケミカルバイオロジー、RNA-Sequencing、RNA質量分析、機能ゲノミクスなどの最先端技術を開発・活用し、多様なRNA修飾の機能的役割を解明する技術を持っている。これらの最新の知見を活用し、新薬の標的を同定するための独自の標的探索プラットフォームを構築している。また、新規かつ臨床的に意義のある標的の同定と検証をサポートするために、最先端の計算生物学的解析手法の開発を続けている。
パイプライン：
・STC-15
がんやその他の疾患に関与するRNAメチル基転移酵素であるMETTL3を阻害する経口低分子化合物。ある種のRNAメチル化酵素は、RNAの感知と自然免疫活性化の重要な制御因子であり、新規の免疫制御のターゲットとなる。インターフェロンシグナルの変化やT細胞チェックポイント阻害との相乗効果など、抗がん免疫反応を介したメカニズムで腫瘍の成長を抑制することが示されている。さらに、白血病モデルにおいて、白血病幹細胞の機能阻害などのメカニズムにより有効であることが示されている。
開発中の適応症
・Phase I
固形がん
最近のニュース：
がん治療を目的とした新薬のリード化合物の発見と開発を行う独占的共同研究・ライセンス契約をExelixis と締結。まずADAR1（RNA編集酵素）に焦点を当て、STORM独自のRNAエピジェネティック・プラットフォームを応用した初期の研究を推進し、さらに未発表のターゲットも探索する予定。
「ADAR1は二本鎖RNA（dsRNA）分子を編集し、自然免疫を活性化する能力を低下させる。ADAR1の枯渇や阻害は、腫瘍細胞の自然免疫反応を活性化し、腫瘍細胞死を誘発する可能性がある。注目すべきは、The Cancer Genome Atlasのがん細胞の30％までが、インターフェロン刺激性の高い遺伝子シグネチャーを持ち、ADAR1に依存している可能性があることで、ADAR1を標的とした治療法は、単剤療法として様々な固形癌で可能性があることが示唆される。さらに、ADAR1阻害は、免疫チェックポイント阻害に対する腫瘍の感受性を高め、このクラスの治療に対する耐性メカニズムを克服する可能性もある。」
コメント：
・同じくRNA修飾酵素を標的とした低分子化合物創薬を行っているバイオベンチャーとしてアメリカのAccent Therapeuticsがある（こちらで紹介）。Accent Therapeuticsでは、METTL3/14阻害剤を開発していて、ターゲット疾患は急性骨髄性白血病？
キーワード：
・RNA編集たんぱく質
・低分子化合物
・がん
免責事項：
正確な情報提供を心がけていますが、本内容に基づいた如何なるアクションに対してもケンは責任をとれません。よろしくお願いします。