p53ホットスポット変異を構造的に修正し、野生型の機能を回復させる経口低分子化合物を開発しているバイオベンチャー
ホームページ：https://www.pmvpharma.com/
背景とテクノロジー：
・遺伝子配列の解析が進み、がんの発生と成長を促す遺伝子の変化についての理解が深まったことで、分子標的薬と呼ばれる、遺伝子やたんぱく質に特化した正確な薬剤開発が可能になった。例えば、RET遺伝子変異のある非小細胞肺がんおよび甲状腺がんを対象としたselpercatinib（Retevmo（Eli Lilly/Loxo））、血小板由来成長因子受容体αエクソン18変異のある進行性胃腸間質腫瘍（GIST）を対象としたavapritinib（Ayvakit（Blueprint））、神経栄養性トロポミオシン受容体キナーゼ （NTRK）遺伝子融合を有する固形癌がんを対象としたエヌトレクチニブ（Rozlytrek（Eli Lilly/Loxo））などがある。上皮成長因子受容体変異陽性（EGFR+）の進行性非小細胞肺がんを対象としたオシメルチニブ（タグリッソ（AstraZeneca））、消化管間質腫瘍（GIST）を対象としたripretinib（Qinlock（Deciphera））は、いずれもヒトへの初回投与から5年以内に承認を取得している。この期間は、従来の医薬品開発のタイムラインと比較して大幅に短縮されている。このような進歩にもかかわらず、最近の分析では、転移性がん患者のうち、承認された標的薬剤による治療に適した遺伝子プロファイルを持つ腫瘍はわずか8％であることが判明しており、精密がん治療には大きなチャンスが残されている。
・分子標的薬の発展により、がんの分類に対する捉え方も変化してきている。それはがんの種類に関わらず、遺伝子やたんぱく質の変異を選択的に標的とすることに焦点を当てた腫瘍診断的なアプローチによって、がんを標的とするケースが増えているということが一例である。例えば現在、がんの種類ではなく、疾患を定義する遺伝子変異に基づく腫瘍診断薬が複数承認されている。例えば、ラロトレクチニブとエヌトレクチニブの承認や、転移性マイクロサテライト不安定性高（MSI High）またはミスマッチ修復欠損（dMMR）の固形がんに対するペンブロリズマブ（キイトルーダ）の承認などがある。これらの承認は、分子標的薬の開発における根本的な転換を意味し、がんがその臓器に特異的ではなく、遺伝子に特徴づけられて治療されるようになると考えられている。
・ヒトのがんの50％以上にp53遺伝子の変異があることから、p53遺伝子の変異は精密がん治療の主要なターゲットであると考えられる。p53遺伝子の変異を特定し、その変異したp53たんぱく質を構造的に修正することで、これらのがんの治療の基礎となる可能性がある。がんにおけるp53変異の高い有病率を考慮すると、p53が原因のがんに対処する最善の方法は、精密がん治療的アプローチを用いて個々のp53変異を標的とすることであり、標的治療の恩恵を受けることができる患者の範囲を大幅に拡大することができると考えられる。
・p53遺伝子は、がん抑制たんぱく質であるp53の生成を指示する遺伝子であり、ヒトのがんにおいて最も多く変異している遺伝子である。今回紹介するPMV Pharmaceuticalsの共同創業者であるProf. Arnold Levineによって1979年に発見されて以来、p53は研究者や製薬企業によって幅広く研究されているが、それは、p53が血液がんおよび固体がんの発生と増殖を防ぐ上で中心的な役割を果たしていることが明らかになっているためである。p53は、がんに対する細胞の第一の防御ラインを構成する多くの遺伝子の発現を制御することから、長年にわたり「ゲノムの守護者」と呼ばれてきた。p53は、細胞周期の停止、DNA修復、老化、アポトーシスなど、様々な腫瘍抑制反応を制御している。
・現在までに、25,000以上のユニークなp53変異が発見されている。p53ホットスポット変異は、部位特異的に1つのアミノ酸が別のアミノ酸に置換されることで発生し、p53たんぱく質の腫瘍抑制機能を失わせるものである。何十年にもわたるp53の研究により、精密がん治療のターゲットとしての可能性が明らかになったが、これまでの薬剤開発は成功していない。変異したp53は、野生型のp53の機能を回復させることが難しいため、歴史的にUndruggableと分類されてきた。p53の変異は、異なるコンフォメーション構造を持つ変異p53タンパク質を生じさせる。そのため、PMV Pharmaceuticalsでは、野生型のp53には結合せず、特定のp53の変異を選択的に標的とする経口低分子治療薬を設計している。変異したp53タンパク質を野生型のp53に構造的に修正することで、p53の機能を再活性化させるという独自アプローチである。
・PMV Pharmaceuticalsでは 、突然変異したp53を原因とするがんに対する潜在的な標的治療法を発見し、開発するためのイノベーション・エンジンを構築した。このエンジンは、3つの補完的なドライバーで構成されている。
①p53の生物学に対する深い理解
この分野は、PMV Pharmaceuticalsの共同設立者であるProf. Arnold Levineが発見し、確立したものであり、40年以上にわたる研究経験を活かし、PMV Pharmaceuticalsはp53生物学に関する独自の洞察を深めてきた。p53は非常に複雑な遺伝子であり、何千もの異なるp53の突然変異が確認されている。変異したp53を標的とした包括的なアプローチには大きな課題があり、「1つの薬ですべてのp53変異に対応できる」というコンセプトの薬剤はあり得ないと考えている。PMV Pharmaceuticalsは、これまでの経験と専門知識をもとに、それぞれが特定のp53ホットスポット変異を選択的に標的とする経口低分子化合物を開発している。
②特定のp53変異体を選択的に標的とし、修正する構造ベースの経口小分子製品候補を設計する能力
p53変異体を標的とする分子を設計するには、p53たんぱく質の構造と関連する生物学を複雑に理解する必要がある。PMV Pharmaceuticalsでは、構造ベースの技術を活用して、同社の経口低分子製品候補が、従来の低分子創薬アプローチでは一般的にアクセスできない困難な結合部位にアクセスできるようにしている。各ターゲットについて、変異したp53タンパク質の構造的および機能的研究から得られた詳細なデータを用いて、困難な結合部位に対する開発候補品を設計する。この設計技術は、野生型のp53を温存しつつ、単一のp53変異体を選択的に標的とする製品候補を特定するのに役立つ。
③特定のp53変異体に対して選択的な低分子製品候補を評価し、最適化することを可能にするアッセイ、スクリーニング、前臨床モデルシステムおよびバイオマーカー
バイオインフォマティクスとゲノム機能解析の研究と理解に基づき、多様なヒトがん細胞を用いて製品候補を試験する。また、血清ベースのバイオマーカーであるマクロファージ抑制性サイトカイン-1（MIC-1）をはじめとする薬力学的バイオマーカーや臨床活性のサロゲートマーカーを同定・モニタリングし、ターゲットへの関与を測定する。このようにして得られた生物学的知見は、様々なp53変異体の構造や生物学的特性に基づいて、より優れた標的を見つけるのに役立っている。また、革新的な前臨床のin vitroおよびin vivoモデルを開発し、臨床に移行するための潜在的な治療プログラムを進めている。
パイプライン：
・PC14586
p53のY220C変異によって生じるp53のミスフォールディングを強力かつ選択的に修正し、野生型のp53機能を維持するように設計された低分子化合物。Y220C変異は、乳がん、非小細胞肺がん、大腸がん、膵臓がん、卵巣がんなど、すべてのがんの1.0～1.5％に関連しているといわれている。PC14586は、アミノ酸220位のチロシンからシステインへの変異によってできた隙間を埋めることで、野生型のコンフォメーションを回復させるように設計されている。また、この低分子化合物は野生型p53や、R273H、R273C、R175H、G245S、R248Q、R282Wなどの他のp53変異には結合しないことが示されている。PC14586によって変異p53のY220Cコンフォメーションから野生型p53のコンフォメーションに構造修正すると、p53依存性の下流標的の転写が回復し、これは野生型p53の生物学的活性を示している。
開発中の適応症
・Phase I/II
p53 Y220C変異を有する進行性固形がん
・p53 R273Hプログラム
R273Hは、p53の変異の中で3番目に頻度の高い変異で全p53変異の約4％に見られる。R273H変異は、アミノ酸273位でアルギニンがヒスチジンに置換されたもので、DNA接触変異と考えられる。DNA接触変異は、DNAとp53の結合に直接関与する残基に影響を与えるが、p53たんぱく質の構造は変化しない。R273H変異は、p53たんぱく質とDNAとの結合力を低下させ、その結果、p53標的遺伝子の転写を活性化することができなくなる。PMV Pharmaceuticalsは、p53たんぱく質とDNAの結合を強化、回復させるための低分子化合物を開発している。
開発中の適応症
・リード化合物最適化段階
p53 R273H変異を有するがん
コメント：
・p53は非常によく知られたがん抑制遺伝子だが、がんのターゲットにするのは困難でありundruggableと考えられていた。しかし、構造を修正することで野生型のp53機能を復活させる低分子化合物というコンセプトは非常に斬新なアプローチで、もし成功すれば画期的な創薬となるだろう。同じようなコンセプトとしては、Escape Bio（旧E-Scape Bio）が、アルツハイマー病の高リスク遺伝子であるApoE4をApoE3に構造変化させる低分子化合物の初期段階開発を進めている（こちら）。また、Gain Therapeuticsはライソゾーム病のたんぱく質折りたたみ異常を回復させる低分子化合物を開発している。
キーワード：
・低分子化合物
・p53
・Structural Corrector（構造修正薬）
・がん
免責事項：
正確な情報提供を心がけていますが、本内容に基づいた如何なるアクションに対してもケンは責任をとれません。よろしくお願いします。
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