慢性炎症性疾患（関節リウマチ、痛風、動脈硬化症、神経変性疾患など）の進行に寄与していると考えられているNLRP3の阻害作用を持つ低分子化合物を開発しているバイオベンチャー。血液脳関門を透過できる化合物で、神経変性疾患への適用を目指している。
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背景とテクノロジー：
・慢性炎症は、体内で持続的な炎症反応が起こる状態である。急性炎症とは異なり、怪我や感染に対する正常で必要な反応ではなく、慢性炎症では免疫系が長期間にわたって活性化し続けるため、組織の損傷やさまざまな疾患の発展を引き起こすことがある。
・慢性炎症に関与する主要なメカニズムの1つがNLRP3インフラマソームである。NLRP3（Nucleotide-binding domain, Leucine-rich repeat-containing family, Pyrin domain-containing 3）は、特にマクロファージといった免疫細胞に存在するたんぱく質複合体である。これは、病原体由来の分子、毒素、細胞の残骸など、さまざまな危険信号を認識するセンサーとして機能する。
・これらの危険信号によって活性化されると、NLRP3たんぱく質は他のたんぱく質と結合してインフラマソームを形成する。インフラマソームは、カスパーゼ-1という酵素の活性化のプラットフォームとして機能し、この酵素はインターロイキン-1ベータ（IL-1β）やインターロイキン-18（IL-18）などの炎症促進性サイトカインの産生に関与する。
・慢性炎症の文脈では、NLRP3インフラマソームは異常になり、過剰かつ持続的な炎症促進性サイトカインの産生を引き起こすことがある。この持続的な活性化は組織の損傷や慢性炎症性疾患（関節リウマチ、痛風、動脈硬化症、神経変性疾患など）の進行に寄与することがある。
・研究者はNLRP3インフラマソームと関連する経路を積極的に研究し、慢性炎症におけるその役割をよりよく理解し、潜在的な治療法を開発するために取り組んでいる。NLRP3インフラマソームの活性とその下流シグナルを調節することは、過剰な炎症反応を抑制することで、慢性炎症性疾患の治療に有望な戦略を提供する可能性がある。
・炎症促進性サイトカイン IL-1β および IL-18 の増加は、疾患を引き起こす炎症に大きく寄与しており、その結果、治療標的として広く研究されている。 しかし、IL-1β を標的とする今日の生物学的製剤の利点は、依然として顕著な制限とトレードオフによって相殺されている。NLRP3 インフラマソームが IL-1β および IL-18 の重要な上流活性化因子であることが明らかになり、これまでの治療課題を克服できる実行可能な治療標的として検証されている。
・IL-1β生物学的製剤の課題
①大型の生物学的製剤は、そのサイズのため生体の特定の領域に到達することができない。
②すべてのインフラマソーム プラットフォームによって生成される IL-1β を根絶することで機能するが、体が感染しやすくなる。
③注射または点滴によって投与する必要がある。
④IL-1βのみが原因となる疾患に使用され、承認された適応症は希少疾患に限定される。
・NLRP3阻害剤の特徴
①低分子は多くの組織タイプに浸透し、血液脳関門を通過する可能性がある。
②感染症と戦うために他のインフラマソームを温存しながら、免疫反応を抑制して無菌性疾患に対処する。
③飲みやすい経口錠剤として投与可能
④IL-1β、IL-18、およびピロトーシス（HMGB1）を介して放出されるその他の危険信号によって引き起こされる症状に対処する。
パイプライン：
・NT-0796
炎症性疾患を引き起こす特定の免疫細胞タイプに細胞内ペイロードを直接送達するように設計されており、末梢炎症性疾患や神経炎症性疾患に応用できる可能性がある。
開発中の適応症
・Phase Ib/IIa
パーキンソン病
・NT-0249
優れた効力と最適化された開発特性を備えた脳浸透性 NLRP3 インフラマソーム阻害剤であり、体の慢性炎症性疾患に対処できる可能性のある低用量療法の開発を可能にする。
開発中の適応症
・Phase I
神経変性疾患？
・Neuro Development Candidate
CNS浸透性化合物は、脳浸透性のNLRP3インフラマソーム阻害剤として新規ケモタイプから独自に設計されており、広範囲の神経炎症性疾患を治療する可能性がある。
開発中の適応症
・前臨床試験段階
神経炎症性疾患
コメント：
・NT-0796のPhase Ib/IIaの結果から、脳脊髄液および血中のニューロフィラメント軽鎖（NfL）が減少していることが発表されている。最も炎症を起こした被験者では7日間で約25％減少し、平均では13％減少した。 NfL は現在、神経軸索損傷および神経変性の重要なバイオマーカーとして食品医薬品局 (FDA) によって認識されており、ALS治療薬tofersenはNfLを減少させる効果が確認され、FDAから承認された。NLRP3阻害剤が神経変性疾患治療薬として承認されれば、初めての神経炎症仮設に基づく治療薬になるのではないか。ただ、もしPhase IIIの評価項目がNfLのようなバイオマーカーではなく認知機能となるとハードルはかなり高いだろう。
・NT-0249およびNT-0796の臨床試験において、主要な末梢炎症マーカーである C 反応性タンパク質 (CRP) とフィブリノーゲンの最大の減少が報告されている。慢性炎症疾患は神経変性疾患以外にもNASHや炎症性腸疾患などアンメットメディカルニーズの高い疾患が含まれている。NLRP3阻害剤でこれらの疾患の適用がとれる可能性がある。
キーワード：
・慢性炎症疾患
・NLRP3
・低分子化合物
・神経変性疾患（パーキンソン病）
・バイオマーカー（NfL）
免責事項：
正確な情報提供を心がけていますが、本内容に基づいた如何なるアクションに対してもケンは責任をとれません。よろしくお願いします。
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