Medicago (Quebec City, Quebec, Canada) ー元製薬研究員ケンのバイオベンチャー探索（第１６５回）

植物由来ウイルスの殻（VLP）の表面上に病原性ウイルス由来のたんぱく質を発現させたワクチン技術を持つバイオベンチャー。新型コロナウイルスワクチンやインフルエンザウイルスワクチンの開発を行っている。田辺三菱製薬の子会社。

ホームページ：https://www.medicago.com/en/

背景とテクノロジー：

・新型コロナウイルスSARS-CoV-2のワクチン開発が求められている。世界中の製薬企業、バイオベンチャーがさまざまなアプローチでワクチン開発を行っているが、大まかに以下のようなアプローチになる。

・RNAワクチン

SARS-CoV-2のたんぱく質を発現するRNAを使ったワクチン。多くの場合、SARS-CoV-2の膜表面にあるスパイクたんぱく質を発現する（SARSやMERSのワクチン開発においてスパイクたんぱく質を抗原とするのがよいという先行知見から）。化学修飾や改変したRNAを用いることで生体内で安定化したり、遺伝子導入効率を上げたりする工夫がされている場合が多い。RNAは細胞膜を透過して細胞質まで到達すれば発現する（DNAは細胞核まで到達させる必要がある）。安定性、遺伝子導入効率を上げるために脂質ナノ粒子などに封入するケースも考えられる。

メリット RNAは自然免疫を活性化する作用を持つ。生物製剤ではないために製造が簡便（ただし承認済みワクチンがないため認可済み製造施設がまだない）。研究、製造、輸送、保存、投与時に病原性ウイルスを扱う必要がない。

デメリット 実用化されているRNAワクチンがないため、効果、安全性が未知数という課題がある。

・DNAワクチン

SARS-CoV-2のたんぱく質を発現するDNAを使ったワクチン。多くの場合、SARS-CoV-2の膜表面にあるスパイクたんぱく質を発現する（SARSやMERSのワクチン開発においてスパイクたんぱく質を抗原とするのがよいという先行知見から）。DNAは細胞核まで到達させる必要がある（RNAは細胞膜を透過して細胞質まで到達すれば発現する）。安定性、遺伝子導入効率を上げるために脂質ナノ粒子などに封入するケースも考えられる。

メリット 生物製剤ではないために製造が簡便で大量製造しやすい（ただし承認済みワクチンがないため認可済み製造施設がまだない）。研究、製造、輸送、保存、投与時に病原性ウイルスを扱う必要がない。常温保存可能。

デメリット ワクチンを核まで送達するために特殊な投与デバイスが必要となる。

・リコンビナントたんぱく質ワクチン

SARS-CoV-2のたんぱく質を使ったワクチン。多くの場合、SARS-CoV-2の膜表面にあるスパイクたんぱく質を用いる（SARSやMERSのワクチン開発においてスパイクたんぱく質を抗原とするのがよいという先行知見から）。そのままで抗原となる。

メリット リコンビナントたんぱく質ワクチン技術はすでに認可済みの技術・製造設備がある（バキュロウイルスを使ったインフルエンザワクチン、ヒトパピローマウイルスワクチンや、酵母を使ったB型肝炎ウイルスワクチン、ヒトパピローマウイルスワクチン）。研究、製造、輸送、保存、投与時に病原性ウイルスを扱う必要がない。免疫原性を引き起こすアジュバントが使える。

デメリット 正しい立体構造（フォールディング）のたんぱく質か確認が必要。大量製造に手間がかかる。

・ウイルスベクターベースワクチン

SARS-CoV-2のたんぱく質を発現するウイルスベクターを使ったワクチン。多くの場合、SARS-CoV-2の膜表面にあるスパイクたんぱく質を発現する（SARSやMERSのワクチン開発においてスパイクたんぱく質を抗原とするのがよいという先行知見から）。

メリット　ウイルスベクターベースワクチンはすでに認可済みの技術・製造設備がある（エボラウイルスワクチンのvesicular stomatitis virusベクターのみ）研究、製造、輸送、保存、投与時に病原性ウイルスを扱う必要がない。非臨床試験や臨床試験で非常に有効なデータが出ている。

デメリット　ウイルスベクターそのものが抗原となってしまい、ワクチン効果に悪影響がでる可能性がある。

・弱毒化ワクチン

SARS-CoV-2の弱毒株そのものを使ったワクチン（参考）。

メリット　ポリオワクチンなどですでに広く使われている方法であり、進め方が確立している。すでにある製造設備を流用可能である。

デメリット　弱毒株のクローン化が必要で、非常に手間と時間がかかる。ウイルスの増やし方が確立していない。安全性に関する試験の要求度が高くなる。

・不活性化ワクチン

SARS-CoV-2を殺して毒性をなくしたワクチン（参考）。

メリット　インフルエンザワクチンなどですでに広く使われている方法であり、進め方が確立している。すでにある製造設備を流用可能である。アジュバントを用いて免疫原性を上昇させることができる。SARS-CoV-1ウイルスのワクチンとしてすでにヒトで試されたことがある。

デメリット　製造時に病原性のウイルスを大量に扱う必要がありリスクがある。不活性処理により抗原性が変わっていないか（抗原たんぱく質の立体構造が変わってしまっていないか）確認する必要がある。

・今回紹介するMedicagoは、SARS-CoV-2ワクチンの開発を試みているバイオベンチャーである。植物由来のウイルスの殻だけ（Virus-Like Particle：VLP）を使い、SARS-CoV-2のスパイクたんぱく質をVLPの殻の上に発現させ、ヒトに投与することでSARS-CoV-2の免疫を誘導する技術である。VLPはヒトに対して感染性はないが、免疫系に対して抗原提示できる効率的な方法である。VLPはウイルスの形状と似た形状をしているため、免疫系から認識されやすいとのこと。

・VLPベースワクチンの抗原探索のためのスクリーニング系としてVLPExpress™というシステムを構築しており、１週間で２００個の異なる抗原を発現させる探索研究が可能。ワクチンの探索研究システムを用いて、抗体医薬品の探索も行っており、感染症から、オピオイド依存症などの治療薬開発を目指している。

・これらの独自技術は感染症以外の幅広い疾患領域の治療薬へ応用可能であり、がん免疫治療薬開発なども視野に入れている。

・植物由来のウイルスを用いているため、植物を宿主として用いてVLPを増幅して製造する（Proficia®テクノロジー）。鶏卵を用いたワクチン製造など従来の方法に比べて迅速かつ大規模な製造が可能とのこと。

パイプライン（詳細未開示）：

・コロナウイルスワクチン

SARS-CoV-2のたんぱく質を殻表面に発現する植物由来VLPワクチン。

開発中の適応症

・前臨床研究段階

COVID-19

・インフルエンザウイルスワクチン

インフルエンザウイルスの殻表面上に発現しているヘマグルチニンたんぱく質を殻表面に発現する植物由来VLP4価ワクチン。さまざまなインフルエンザウイルスに適応できるとのこと。

開発中の適応症

・Phase III

季節性インフルエンザ感染症

・Phase II

パンデミックインフルエンザ感染症

・ロタウイルスワクチン

ロタウイルスのたんぱく質を殻表面に発現する植物由来VLPワクチン。田辺三菱製薬との共同研究開発。

開発中の適応症

・Phase I

ロタウイルス感染症

・ノロウイルスワクチン

ノロウイルスのたんぱく質を殻表面に発現する植物由来VLPワクチン。

開発中の適応症

・前臨床研究段階

ノロウイルス感染症

・コロナウイルス抗体医薬品

詳細不明。探索研究段階。

コメント：

・MedicagoのVLPは植物由来ウイルスをベースとしている。そのためヒトの細胞に取り込まれる可能性はおぼないだろう。動物由来ウイルスを用いたVLPを、DDS技術として開発している会社があるが、これは、ヒトの細胞に取り込まれて中身をデリバリーするようなVLPを目指している。MedicagoのVLPはそのような用途では使わず、ワクチンに特化した使い方になるのだろう。

・弱毒化ワクチンではインドの会社がSARS-CoV-2の弱毒株を単離して開発している（参考）。他の感染症のワクチンの話だが、不活性化ワクチンでも感染したような症状が出てしまう人もいる。弱毒株で重症化してしまうことはないのだろうか？

キーワード：

・ワクチン

・抗原発現Virus-Like Particle（VLP）

・新型コロナウイルス感染症COVID-19

・インフルエンザ

免責事項：

正確な情報提供を心がけていますが、本内容に基づいた如何なるアクションに対しても元製薬研究員ケンは責任をとれません。よろしくお願いします。