ドパミンD2受容体アンタゴニストしか治療薬がない統合失調症治療薬の領域で、非ドパミンのメカニズムの治療薬創製を目指しているバイオベンチャー
ホームページ：https://karunatx.com/
背景とテクノロジー：
・統合失調症の兆候や症状は通常、10代から成人期初期に初めて現れ、多くの場合、学校を卒業し、雇用や人間関係を維持するなど、期待される成人期の成長を満たすのに苦労する。症状の性質上、統合失調症は人々の生活のあらゆる分野に影響を及ぼし、世界の障害原因の上位15位の1つとなっている。潜在的な人生損失は、一般人口と比較して約30年と推定されている。
・統合失調症の治療法は確立されていないが、薬物療法や心理社会的療法など、陽性症状（幻覚、妄想）の管理や日常生活に関連する課題の克服に焦点を当てた治療法がある（後述）。また、3つの症状領域（①陽性症状②陰性症状（感情の平板化、引きこもり）③認知機能障害）をすべて治療するなど、現在の治療法の欠点を解決することを目的とした、作用機序の異なる新しい治療法の臨床開発が進められている。
・現在の抗精神病薬は、ドパミンD2受容体、およびセロトニン5HT-2A受容体を阻害するという同じ主要経路とアプローチに依存しており、統合失調症や双極性障害など、幅広い精神疾患に対処するために医師によってしばしば使用されている。これらの医薬品は長年にわたり標準的な治療法として使用されてきたが、統合失調症などの精神疾患を抱える人々やその医師、研究者は、治療成績を向上させるための代替療法を模索してきた。
・その結果、コリン作動性経路に位置するアセチルコリンなどの異なる神経伝達物質を介して作用する治療法の研究が注目されるようになった。コリン作動性経路の中で、アセチルコリンはムスカリン受容体と呼ばれるタイプの受容体、もしくはニコチン受容体と相互作用する。ムスカリン受容体にはM1～M5の5種類があり、脳や末梢組織に存在する。
・ムスカリン受容体作動薬は、1990年代に精神疾患や認知機能障害の治療に有望な新しいアプローチとして登場した。中枢神経系（CNS）におけるムスカリン受容体刺激、特にM1およびM4受容体の刺激と、精神疾患の症状の軽減や認知機能の改善との関連性はよく研究され、前臨床試験や臨床試験による研究によって裏付けられている。しかし、ムスカリン受容体を標的とした治療法の開発は、主に末梢組織におけるムスカリン受容体の刺激の結果として生じると考えられている望ましくない副作用によって、成功が制限されてきた。
・今回紹介するKaruna Therapeuticsは、非ドパミンのメカニズムであるムスカリンM1/M4受容体アゴニストの統合失調症治療薬創製を目指しているバイオベンチャーである。ムスカリン受容体の生物学的特性を深く理解することで、リード候補であるKarXTをはじめ、コリン作動性システムを適切に活性化することで病気を治療する新しいメカニズムの発見に向けた研究を推進している。
・パイプラインのリード候補であるKarXT（xanomeline-trospium）は、現在、統合失調症の治療、およびアルツハイマー病の精神症状の治療のための単剤および併用療法として第3相臨床試験で評価されている。KarXTは、ムスカリン作動薬であるxanomelineとムスカリン拮抗薬であるtrospiumからなり、中枢神経系のムスカリン受容体を優先的に刺激し、xanomelineの治療能力を引き出し、先行試験で見られた副作用を改善するようデザインされている。M1およびM4受容体の活性は、アルツハイマー病の精神症状や統合失調症の陽性、陰性、認知症状など、深刻な精神疾患の症状の媒介に関わる脳領域のドパミン神経伝達に間接的に影響を与えることが研究により示されている。KarXTは、重篤な精神疾患の症状を治療するために、ドーパミン作動性経路やセロトニン作動性経路に依存しない、真に新しくユニークな二重メカニズムを持つこの種の最初の潜在的医薬品と期待されている。
・アルツハイマー型認知症患者の30～50％を含む認知症患者には、精神症状が現れることがあることが報告されており、KarXTでの治療効果が期待されている。
パイプライン：
・KarXT(xanomeline-trospium)
経口投与可能なM1/M4ムスカリン受容体アゴニスト。
開発中の適応症
・Phase III
統合失調症（単剤療法https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04659174、併用療法https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05304767）
アルツハイマー型認知証に伴う精神症状（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05511363）
・KAR-2618
TRPC4/5阻害剤。
開発中の適応症
・Phase II
気分障害、不安症
コメント：
・非ドパミン系抗精神病薬としてムスカリンM1/M4受容体アゴニストは有望視されている。これはKarXTがPhase IIで統合失調症に対して効果を持つ可能性が示されたためである。一方で、ムスカリン受容体シグナルは間接的にドパミン受容体シグナルに影響を与えることで薬理作用を示していると考えられており、非ドパミン系抗精神病薬として既存薬になり臨床効果を示すことができるかは未知数である。今後の臨床結果が注目される。
キーワード：
・統合失調症
・低分子化合物
・ムスカリンM1/M4受容体アゴニスト
免責事項：
正確な情報提供を心がけていますが、本内容に基づいた如何なるアクションに対してもケンは責任をとれません。よろしくお願いします。
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