抗体薬物複合体（ADC）技術を持ち、すでに子宮がんで承認薬を持っているバイオベンチャー。独自の抗体技術やペイロード技術を保有している。
ホームページ：https://www.immunogen.com/
背景とテクノロジー：
・抗体薬物複合体（ADC） のコンセプトはシンプルである。がん細胞を殺す毒物（ペイロード）を選択し、それを生分解性リンカーを使用して特定の抗体に結合する。 ただし、効果的な ADC を開発することは、はるかに困難である。 効果的で忍容性の高い ADC を開発するために、がん標的、毒性ペイロード、抗体、およびリンカーの4要素の適切な組み合わせを選択するには、長年の経験と専門知識が必要である。
①抗体が認識するがん標的の探索
がんの標的自体を理解することは、ADC の開発における最初の最も重要なステップである。 腫瘍組織と正常組織での適切な発現レベルの評価や内在化率（細胞内に取り込まれる効率）の評価など、標的選択に関する深い専門知識が必要となる。
②有毒なペイロードの選択
従来の化学療法よりもはるかに強力なチューブリンに作用するメイタンシノイドや DNAに作用する IGN（DNAアルキル化作用機序を有するインドリノ-ベンゾジアゼピン二量体）など、さまざまな種類のがんを殺す薬剤で構成されている。
③抗体の作製
腫瘍を標的とする抗体の開発に関する知識が必要とされる
④リンカー
ADCの安定性とペイロードの有効性を最適化することを念頭に置いて構築された、設計されたリンカーが必要とされる。 加えて、がん細胞の外側では安定しているが、がん細胞の内側で切断できるリンカーが必要とされる。ペイロードが放出され隣接するがん細胞に侵入して殺すことができる（バイスタンダー活性）ADCの開発も進められている。
・今回紹介するImmunoGenは、すでにADCで承認薬を創製しているバイオベンチャーである。それは卵管がんや原発性腹膜がん治療薬として承認されているMirvetuximab soravtansineで、卵巣がん、肺がん、乳がんなど、さまざまな種類のがんの治療薬として開発されている。Mirvetuximab soravtansineのモノクローナル抗体は 、多くのがん細胞で過剰発現している葉酸受容体アルファ (FRα) と呼ばれるたんぱく質を標的にし、リンカーを介してつながっている化学療法薬 (soravtansine) をがん細胞に直接送達する。
・葉酸受容体アルファ (FRα) は、卵巣がん、肺がん、乳がんなど、さまざまな種類のがんで過剰発現するたんぱく質である。 この過剰発現は、葉酸が DNA 合成と修復に必要であるため、がん細胞が急速に分裂することによって葉酸の需要が増加したためであると考えられている。がん細胞における FRα の過剰発現は、腫瘍の成長、進行、および転移に関連している。 いくつかの研究では、高レベルの FRα 発現が、いくつかの種類のがんの転帰不良と関連していることが示されている。 たとえば、卵巣がんでは、高レベルの FRα 発現が、より攻撃的な腫瘍、生存率の低下、および化学療法への耐性に関連している。
・soravtansineは、特定の植物に見られるメイタンシン化合物に由来するメイタンシノイドと呼ばれる薬物のクラスに属している。soravtansineは、微小管を構成するたんぱく質であるチューブリンに結合し、微小管への重合を阻害する。 これにより、細胞分裂に必要な有糸分裂紡錘体の形成が妨げられ、最終的に細胞死に至る。soravtansineは、パクリタキセルやビンクリスチンなどの従来の化学療法薬よりも強力になるように設計されている。
パイプライン：
・Mirvetuximab soravtansine（Elahere™）
FRα-高プラチナ耐性卵巣がんにおける単剤療法で承認済み。抗FRα抗体 Mirvetuximabと微小管阻害剤 soravtansineをリンカーでつないだADC。
開発中の適応症
・Phase II
FRα-高プラチナ感受性卵巣がん
・IMGN151
次世代の ADC であり、葉酸受容体アルファ (FRα) の発現レベルが低い腫瘍タイプのがん患者の満たされていないニーズに対応するように設計されている。 FRα の 2 つの独立したエピトープを標的とする非対称、二価、バイパラトピック抗体（同じターゲット上の 2 つの重複しないエピトープをターゲットとする二重特異性抗体）を含み、安定性が向上し、半減期が長く、バイスタンダー活性（「背景とテクノロジー欄④リンカーを参照）が増加した切断可能なペプチドリンカーを介して、非常に強力なメイタンシノイド誘導体である DM21 に結合している。
開発中の適応症
・Phase I
子宮がん、子宮内膜がん、非小細胞性肺がんおよびトリプルネガティブ乳がん
・Pivekimab Sunirine (IMGN632)
芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍 (BPDCN) および急性骨髄性白血病 (AML) を含む血液悪性腫瘍の臨床開発中の CD123 標的 ADC である。インターロイキン 3 受容体 (IL-3RA または CD123) のアルファ鎖は、いくつかの白血病疾患で頻繁に観察され、白血病細胞の増殖の利点に寄与する可能性がある。 IMGN632 は、ImmunoGen の新しいインドリノベンゾジアゼピン (IGN) ペイロードの 1 つを使用しており、架橋せずに DNA をアルキル化する。 IGN は、他の DNA 標的ペイロードよりも正常な骨髄前駆細胞に対する毒性が低いことを示しながら、腫瘍細胞に対して高い効力を持つように設計されている。
開発中の適応症
・Phase II
芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍
急性骨髄性白血病 (AML)
・IMGC936
次世代のメイタンシノイド微小管破壊ペイロードである DM21 に部位特異的に結合した高親和性ヒト化ADAM9抗体と安定した ペプチドリンカー で構成される。ADAM9 は、プロテアーゼの ADAMファミリーに属する細胞表面たんぱく質であり、サイトカインおよび成長因子の脱落と細胞移動に関与している。 ADAM9 の調節不全は、腫瘍の進行と転移、および病的な血管新生に関与している。 ADAM9 は複数の種類の固形腫瘍 (非小細胞肺癌、胃、膵臓、トリプルネガティブ乳房、結腸直腸など) で過剰発現し、正常組織では最小限しか発現しないことが示されているため、ADAM9 は ADC 開発の魅力的なターゲットとなっている。
開発中の適応症
・Phase I/II
非小細胞性肺がん、胃がん、膵臓がん、トリプルネガティブ乳がん、およびその他の固形がん
最近のニュース：
・CytomX Therapeutics and ImmunoGen, Inc. Announce Strategic Collaboration to Develop Probody-Drug Conjugates Against Cancer Targets（2014年1月9日）
CytomX Therapeutics と ImmunoGen, Inc. が、がん標的に対する抗体薬物複合体を開発するための戦略的提携を発表。CytomX 独自の腫瘍選択的プロテアーゼ基質を用いた抗体マスキング技術とImmunoGen の非常に強力な ADC 殺細胞薬と操作されたリンカーと組み合わせた技術を用いた共同開発契約。
・Lilly reunites with ImmunoGen to expand into ADCs, paying $13M upfront and $1.7B on the back end（2022年2月15日）https://www.fiercebiotech.com/biotech/lilly-reunites-immunogen-expand-adcs-paying-13m-upfront-and-17b-backend
Lilly は以前、2011 年に ImmunoGen と提携し、2000 万ドルの前払いと 400 万ドルの行使費用を支払う契約の一環として 3 つの独占ライセンスを取得している。今回、Lilly は新たな契約を結び、1,300 万ドルを前払いし、合計で最大 17 億ドルを約束して、別の抗体薬物複合体 (ADC) 技術の権利を取得した。新しい契約は、ImmunoGen のカンプトテシン（イリノテカンとトポテカンを含む薬物のクラス）技術に基づく ADC を対象としている。
・Oxford BioTherapeutics Announces Research Collaboration with ImmunoGen to Develop Novel Antibody-Drug Conjugates（2022年6月13日）https://www.prnewswire.com/news-releases/oxford-biotherapeutics-announces-research-collaboration-with-immunogen-to-develop-novel-antibody-drug-conjugates-301566414.html
新規 ADC の研究、開発、商品化を目的とした複数年にわたる共同研究契約を締結。 両社は、Oxford BioTherapeutics 独自の OGAP® 発見プラットフォームを介して特定された新しいターゲットとImmunoGen のリンカーペイロード技術を組み合わせる。
・ロシュ、アムジェン、バイエル、サノフィと ADC 技術の契約を結んでいる。
コメント：
・第一三共のADCトラスツズマブ デルクステカン（エンハーツ®）がHER2陽性乳がんやHER2低発現乳がんにおいて非常に高い臨床効果を示したことから、ADC技術に注目が集まっている。①抗体にいくつペイロードが搭載できるか、②リンカーが、がん細胞に結合した後には切断されるが、それ以外のときには切断されないようにできるか、③抗体がターゲット分子に結合後に細胞内にどれだけ取り込まれるか、などがキーとなっており、これらの技術的優位性を持っている会社が注目されている。ADCですでに承認された治療薬を持つImmunoGenも注目企業の一つである。
・ImmunoGenもそうだが、ADC技術をがん治療薬として応用しているが、がん以外の疾患に対するADCの応用もあるのだろうか？抗体は基本的にDDSとして使っているので、TGFβ阻害剤を目的細胞にデリバリーするなど応用範囲は広そうだが、標的細胞特異的な抗体を見出す必要がある。すでに取り組んでいる会社をご存知だったら教えてください。
キーワード：
・抗体薬物複合体（ADC）
・がん
・ペイロード（搭載薬物）
免責事項：
正確な情報提供を心がけていますが、本内容に基づいた如何なるアクションに対してもケンは責任をとれません。よろしくお願いします。
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