超小型粒子であるC′Dotsを優れた治療特性を持つドラッグデリバリー媒体として活用する技術を用いて、がんに選択的にペイロードを送達する、超小型ナノ粒子C'Dot薬物複合体（CDC）プラットフォームを持つバイオベンチャー。この粒子は血液脳関門も透過できる。
背景とテクノロジー：
・2001年に最初の低分子阻害剤であるイマチニブが慢性骨髄性白血病の治療薬としてFDAから承認されて以来、数多くの低分子医薬品が開発され、がん治療に革命を起こしてきた。低分子阻害剤は、がんにおいてしばしば過剰発現または異常活性化する分子標的を正確に阻害するため、オフターゲットや用量制限毒性を軽減しながら、臨床において強固な反応を示してた。
・現在までに、FDAが承認した低分子キナーゼ阻害剤は50種類以上あり、進行性非小細胞肺がん（NSCLC）治療用の可逆的上皮成長因子受容体（EGFR）チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）、ゲフィチニブ（イレッサ）、その他多数の臨床試験中候補がある。TKIは、受容体のアデノシン三リン酸（ATP）結合部位にアクセスして結合し、受容体の自己リン酸化と下流のシグナル伝達カスケードを阻害する
・NSCLCの治療にゲフィチニブを使用することに加え、多形性膠芽腫（GBM）においてもその有効性が評価されている。EGFR遺伝子の増幅は、全GBM症例の約40％に認められ、そのうち約50％の腫瘍は恒常的活性型EGFRvIII変異も発現している。EGFRvIII変異型GBMでは、通常、受容体の活性化に必要な細胞外EGF結合ドメインが欠損している。細胞外エクソン2-7が欠損しているにもかかわらず、EGFRvIII変異体は、低レベルではあるが継続的なEGFRシグナルを示し、さらに限られた受容体の内在化およびダウンレギュレーションによって増強される。しかしながら、EGFRvIII変異体患者に対するゲフィチニブの使用を検討した研究では、十分な治療成績が得られていないことが示されている。研究者らは、その失敗のメカニズムとして、血液脳関門を通過する輸送が不十分である可能性と薬物排出ポンプの存在を挙げている。
・ゲフィチニブによるNSCLCの治療は、患者の良好な奏効率と無病生存期間の延長を実証している。しかし、この治療法に対する耐性は、平均10ヶ月の治療期間後に必然的に発生する。耐性表現型の出現は、二次的な受容体変異（T790M）の出現、代償的な経路の活性化、および細胞内の薬剤蓄積量の低さに起因すると説明されている。生物学的に利用可能なゲフィチニブの約90％は血漿たんぱく質と結合した状態で存在することから、腫瘍の細胞区画内に蓄積する割合がわずかであると考えられる。遊離型薬剤（血漿たんぱく質に結合していない）の割合は、投与量の6％以下と推定されている。遊離型薬物は、標的部位での細胞内取り込みのレベルを反映していると考えられていることから、これは懸念されることである。
・さらに、ゲフィチニブ注射後20分以内に急速な肝胆道クリアランスと低い血中活性測定値が示された。この結果は、2つの重要な点を提示しており、それらに対処する必要がある。ひとつは、ゲフィチニブの腫瘍内蓄積量が非常に少ないことで、これは耐性を獲得するメカニズムとして想定されている。腫瘍への取り込みが悪いという結果が報告されていることから、ゲフィチニブや他の低分子薬剤を疾患部位に送達する方法を改善する余地がある。注目すべき第二の点は、腫瘍組織と比較して、標的外の部位、特に肝臓では10倍を超える集積が起こることである。非標的臓器への不要な分布を減らしつつ、疾患部位により多くの薬物を集積する努力は、間違いなくこれらの治療の治療指数を拡大し、より優れた効果と患者の転帰を改善することになると考えられる。
・粒子ベースの送達システム（脂質ナノ粒子（LNP）など）の使用は、薬物送達を改善し、標的外蓄積を制限するためのアプローチの1つとして役立っている。現在までに、50以上のナノ医薬品が、臨床での使用についてFDAの承認を得ている。これらには、イメージング剤と、薬物の蓄積と有効性を高め、用量制限毒性を低減するナノ粒子ベースの治療法の両方が含まれる。ナノ粒子は、数ナノメートルから1000ナノメートルまで幅広いサイズを示し、由来する材料に基づいて多くのクラスに分かれているが、100ナノメートル以下の範囲の粒子は、大きな構造体と比較して比較的容易に生理的障壁を越えることができるため、薬物送達媒体として望ましいとされている。さらに、粒子プローブの最小サブセット（すなわち、8nm未満）は、循環内の効率的な輸送、強化された透過性および保持効果（enhanced permeability and retention effect ：EPR効果）による腫瘍集積の増加、および支配的な腎臓排泄を可能にする。対照的に、より大きなナノ粒子送達プラットフォーム（>10 nm）は、肝臓、脾臓、および骨髄での高い蓄積によって証明されるように、 細網内皮系（RES）による認識およびオプソニン化のリスクが高く、それによって血流から迅速に排除されて、標的部位での蓄積のために利用可能性が制限される。
・ナノ粒子のユニークな特性を利用して薬物送達を行うために、ゲフィチニブを担持したナノ粒子構造体を合成する試みがなされてきた。残念ながら、これらの報告は主にin vitroでの細胞毒性作用にのみ焦点が当てられており、in vivoでの治療可能性については検討されていない。物理的特性、表面化学、および化学量論が正確に調整され、疾患領域全体に薬物の標的取り込みと拡散を最大化しながら、細網内皮系による取り込みと除去を回避できるナノ粒子送達プラットフォームは、決定的に重要な設計機能である。このように最適化された粒子プローブは、高い薬物負荷容量と良好な薬物動態およびクリアランス特性を維持する能力との間でより良いバランスを取ることができるはずである。これらの特性を単一の送達プラットフォームに統合することで、投与量制限毒性を低減し、有効性と製品の安全性を間違いなく向上させることができる。
・今回紹介するElucida Oncologyでは、臨床的に応用されている超小型（8 nm未満）コアシェルシリカナノ粒子、コーネルプライムドット（C′Dots）を、裸の低分子阻害剤よりも優れた治療特性を持つドラッグデリバリー媒体として活用する技術、超小型ナノ粒子C'Dot薬物複合体（CDC）プラットフォームを用いた新規治療薬開発を目指しているバイオベンチャーである。
・CDCは、抗体薬物複合体（ADC）と比較して、腫瘍の奥深くまで浸透し、非常に高いペイロードを提供するように設計されている。このCDCは、標的抗原に対するより高い結合活性、腫瘍内での長い滞留時間、迅速な腎クリアランスによる全身への最小限の曝露と相まって、独自のTarget or Clear®特性を付与する。前臨床試験において、抗原の発現量に関係なく有効性が向上し、標的外毒性も減少したことから、ADCやペプチド薬物複合体、その他の新規薬剤キャリアの限界に対応できる可能性がある。
・独自技術であるCDCプラットフォームの特徴は以下の通り。
①粒子の表面にa.標的抗原に対するリガンド（低分子やペプチド、抗体フラグメント、DNA/RNAアプタマー）b.薬物（低分子、遺伝子治療ペイロード、放射性物質）をつなぐリンカーを搭載することができる。1つのC'Dotで最大80分子の合成薬剤を運ぶことができる。
②短いオリゴPEGの採用によって免疫原性を減らすことができている。
③ユニークな表面化学によって粒子の表面は非特異的なたんぱく質や組織との結合を低減させている。
④独自のTarget or Clear®特性により固形がんへの高い浸透性と分布、低いオフターゲット曝露、十分な腎臓クリアランスを達成している。
⑤C′Dotsを用いたメラノーマ（悪性黒色腫）や多形性膠芽腫（GBM）のイメージング臨床研究の実績（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）
⑥血液脳関門を透過できる（脳転移の処置）。イメージング研究において臨床実績あり。
⑦ C'DotsはADCとは異なり、能動的・受動的なプロセスでがん細胞に取り込まれ、抗原発現量の高い細胞も低い細胞も殺傷することが可能。
パイプライン：
・ELU001
抗葉酸受容体α（FRα） CDC。シリコンコア／ポリエチレングリコールC'Dotナノ粒子（CDC）の表面に共有結合したカテプシンB切断可能なリンカーに、約12個の葉酸標的部分と約22個のトポイソメラーゼ1阻害剤Exatecan のペイロードを有している。CDCはサイズが小さく、ADCと比較して腫瘍への浸透性が高く、腎臓から速やかに排出される。CDCは、ADCのように循環半減期が長いターゲティングプラットフォームと比較して、全身への排泄が速いため、毒性が少ないと期待されている。ELU001の高い親和性は、FRαを過剰発現しているがん細胞への内在化を促進し、ペイロードを選択的に送達すると考えられている。トポイソメラーゼ阻害剤Exatecanは分裂、非分裂のがん細胞を破壊できる。
開発中の適応症
・Phase I/II
子宮がん、子宮内膜がん、トリプルネガティブ乳がん、非小細胞肺がんなど
・前臨床試験段階
小児急性骨髄性白血病
・ELU002
Exatecan CDC。1つのCDCあたり〜21個のExatecanペイロードを搭載。6 nm以下の超小型粒子のため血液脳関門を透過でき、腫瘍深部に浸透でき、全身としては素早く排出される。トポイソメラーゼ阻害剤Exatecanは分裂、非分裂のがん細胞を破壊できる。
開発中の適応症
・前臨床試験段階
転移性脳腫瘍
コメント：
・mRNAワクチンの成功で脂質ナノ粒子などのDDS技術に注目が集まっている。Elucida OncologyのCDCプラットフォームも、すでに臨床である程度の可能性が示されており、このDDS技術ががんへの治療効果が高ければ、ネオアンチゲン治療などへの応用も考えられる。
・抗体薬物複合体（ADC）の問題点解決のためにナノ粒子を使うというアプローチが特徴。今ADCがホットだが、その後継技術となるのだろうか？
・脂質ナノ粒子は均一な粒子の製造が難しいと言われている。このC'Dotの製造安定性はどうなのだろうか？
キーワード：
・ナノ粒子
・薬物送達システム（DDS）
・血液脳関門透過
・がん
免責事項：
正確な情報提供を心がけていますが、本内容に基づいた如何なるアクションに対してもケンは責任をとれません。よろしくお願いします。
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