eFFECTOR Therapeutics (Solana Beach, CA, USA) ーケンのバイオベンチャー探索（第307回）ー
- 2023年7月2日
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低分子の選択的翻訳制御阻害剤Selective Translation Regulator Inhibitors (STRIs)のがん治療薬への開発を行っているバイオベンチャー
ホームページ：https://effector.com/
背景とテクノロジー：
・疾患における翻訳制御の重要性は製薬業界でますます認識されており、選択的翻訳制御阻害剤Selective Translation Regulator Inhibitors (STRIs) に焦点を当てたがん治療への新しいアプローチの開発が進められている。
・eIF4F （eukaryotic initiation factor 4F）複合体は、細胞の成長、分裂、生存を促進する特定のたんぱく質の生成において重要な役割を果たす。 eIF4F は、がんにおいて最も頻繁に活性化される 2 つのシグナル伝達経路、PI 3-kinase-AKT 経路と RAS-MEK 経路が合流する中心結合部である。 これは、主要な疾患によるプロセスの原因となることが多いたんぱく質の翻訳を開始する中心ノードである。
・受容体チロシンキナーゼ (RTK) 経路などの成長シグナル伝達経路の活性化は、下流の PI 3-kinase-AKT および RAS-MEK 経路とともに eIF4F に集中し、複数の成長促進たんぱく質の過剰産生を開始する。 これらの増殖シグナル伝達経路の特に高度な活性化は、過剰かつ継続的な eIF4F 活性化を引き起こし、たんぱく質合成のアップレギュレーションを引き起こす可能性がある。 このアップレギュレーションは、がん細胞の制御不能な増殖や T 細胞の疲弊につながり、T 細胞の抗がん力の低下を引き起こす。
・Mitogen-activated protein kinase interacting kinase 1 および 2、または総称して MNK1/2 は、多くの腫瘍の発生において重要な役割を果たす。eIF4E をリン酸化するキナーゼである。 MNK1/2 は、免疫応答を弱める多くの因子の発現を協調的に制御することにより、T 細胞の疲弊と機能不全を促進する可能性がある。 MNK1/2 を標的とすることにより、PD-1、PD-L1、TIM-3 LAG3、IL-10 などの複数の免疫抑制たんぱく質がダウンレギュレーションされる。
・eIF4A (eukaryotic initiation factor 4A) は、RAS シグナル伝達経路と PI 3-kinaseシグナル伝達経路の両方の合流点に位置する抗増殖標的である。 eIF4A阻害が、多くの重要な腫瘍たんぱく質および生存因子をコードする異なる一連のターゲット”onco” mRNAの翻訳を選択的に調節することが示されている。 eIF4A を阻害することで、MYC やサイクリン D1 など、現在利用可能な標的療法のない腫瘍たんぱく質を含む複数の腫瘍たんぱく質を標的にする可能性がある。
・eIF4E (eukaryotic initiation factor 4E) は、主要な疾患を引き起こすたんぱく質の翻訳に関与する発がん標的である。 これは歴史的に難治性の標的であり、その発現はさまざまなヒトのがんで増加またはアップレギュレーションされており、予後不良や特定の治療法に対する耐性に関連している。 eIF4Eは、MNK1/2およびeIF4Aによって調節されるものとは大きく異なる一連の標的mRNAの翻訳を選択的に調節する。
・今回紹介するeFFECTOR Therapeuticsは、これらの選択的翻訳制御阻害剤Selective Translation Regulator Inhibitors (STRIs) に焦点を当てて治療薬開発を行っているバイオベンチャーであり、臨床試験においてその効果を示しつつある。
パイプライン：
・tomivosertib (eFT508)
新規の強力かつ選択的な経口低分子MNK阻害剤。PD-1やPD-L1などの免疫チェックポイント阻害薬と併用での開発も行っている。MNK の阻害を通じて複数の免疫抑制たんぱく質の産生をダウンレギュレーションし、T 細胞を再プログラムして疲弊や機能不全を遅らせ、がん細胞と戦う能力を高める。
開発中の適応症
・Phase IIb
固形がん
進行性去勢抵抗性前立腺がん
転移性非小細胞性肺がん
・zotatifin (eFT226)
eIF4A の非常に強力かつ選択的な低分子阻害剤。eIF4A は、”onco”mRNA の複雑な二次構造の巻き戻しを担うヘリカーゼで、選択されたがん細胞がエストロゲン受容体（ER） や KRAS などの細胞増殖に関連するたんぱく質を過剰産生できるようにする。
開発中の適応症
・Phase IIa
ER陽性乳がん
固形がん
・低分子eIF4E阻害剤
ファイザーとのグローバルなコラボレーションプログラム
最近のニュース：
低分子eIF4E阻害剤を開発するために、Pfizrerと世界的なライセンスおよび提携契約を締結
コメント：
・エストロゲン受容体陽性の転移性乳がんにおけるPhase II治験においてzotatifinとfulvestrant（エストロゲン受容体完全拮抗薬）、 abemaciclib（サイクリン依存性キナーゼ (CDK4/CDK6) 選択的阻害薬）の3剤併用が中間解析において、患者さんの26%に部分奏効が見られ、fulvestrantと abemaciclibのみでこのような重度の前治療を受けた患者を治療する場合に予想されるよりも大幅に高かったことを報告している。
キーワード：
・選択的翻訳制御阻害剤
・低分子化合物
・がん
免責事項：
正確な情報提供を心がけていますが、本内容に基づいた如何なるアクションに対してもケンは責任をとれません。よろしくお願いします。
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