LSDやMDMA、シロシビン（マジックマッシュルーム成分）、ケタミンなどのサイケデリック化合物が様々な精神疾患に急性効果を持つという知見から、神経可塑性を促進する新しいクラスの治療薬サイコプラストゲンの開発を行っているバイオベンチャー
背景とテクノロジー：
・うつ病および関連する精神神経疾患の病因に関する理論は、近年、大きく発展している。最も古く、広く知られている説のひとつは、脳内の化学物質の不均衡が精神神経疾患の発症に大きく関与しているというものである。化学的不均衡仮説（モノアミン仮説とも呼ばれる）は、モノアミン酸化酵素（MAO）阻害剤、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）（シナプスのモノアミンレベルを上昇させる薬剤）がすべてうつ症状を軽減するらしいという発見によって、これまで支持されてきた。しかし、うつ病の化学的不均衡仮説は単純化されすぎていることを示唆する証拠がいくつか出てきている。
・うつ病のモノアミン仮説の第一の問題は、従来の抗うつ薬の急性作用とその遅延した治療反応との時間的な不一致にある。MAO阻害薬、三環系抗うつ薬、SSRIはいずれも脳内のモノアミンのシナプスレベルを数分で上昇させるが、抗うつ効果が現れるまでには数週間かかる。自殺の危険性が高い患者集団において、即効性のある抗うつ薬の必要性は自明である。
・従来の抗うつ薬は、急性にシナプスのモノアミンレベルを上昇させるが、慢性投与により臨床的な治療効果と同時に構造的な神経可塑性に変化が生じる。このような誘導可塑性（induced plasticity (iPlasticity)）は、遅効性の従来型抗うつ薬、経頭蓋磁気刺激、電気けいれん療法、運動、急性睡眠不足など本質的にすべての抗うつ治療の作用に大きな役割を果たすと仮定されてきた。さらに、脳由来神経栄養因子（BDNF）Val66Met一塩基多型（活動依存性のBDNF放出を減少させる条件）を持つ人（特に男性）は、慢性うつ病になりやすい。これらの結果は、うつ病の神経可塑性仮説（ニューロトロフィン仮説とも呼ばれる）を実質的に支持するものである。この仮説は、精神疾患を遺伝的要因と環境要因の組み合わせによって引き起こされる神経回路の障害として理解するための強力な概念的枠組みを示唆する。その結果、これらの神経回路の障害を改善する化合物は、強力な疾患修飾治療薬となる可能性があることがわかった。
・サイケデリック化合物とは、「心を現す」性質を持つ分子で、解離性化合物（例：ケタミン）、古典的幻覚剤（例：LSD、シロシビン、DMT）、催眠剤（例：MDMA）など、薬学的に多様な化合物が含まれる。いくつかのサイケデリック化合物は、病的な神経回路を再構成するための最も有望な治療法として報告されてきている。これらの化合物は、1回の投与で神経細胞の構造と機能に急速かつ長期的な変化をもたらすという非常に強力な能力を持っているため、サイコプラストゲン（この新しい治療化合物の分類を表す造語で、脳の健康に関連する主要な回路において構造的および機能的な神経可塑性を強力に促進する化合物群（既知であるサイケデリック化合物より、より幅広い化合物を指す））として分類されてきている。従来の抗うつ剤とは異なり、サイコプラストゲンは単回投与で即効性と持続性のある有益な行動効果をもたらす。第一世代のサイコプラストゲンはすべて幻覚作用があり、現実にはないものを知覚させる。この点、非幻覚性精神安定剤には大きな利点があり、より多くの患者集団に投与できる可能性があり、第一選択薬として従来の抗うつ剤に取って代わる可能性さえある。
・従来の抗うつ薬（SSRI、SNRI、三環系など）の慢性投与は、BDNFおよび/またはTrkB（BDNF受容体）のmRNAレベルを有意に増加させ、BDNFを含む可塑性に重要ないくつかのたんぱく質の発現を制御する転写因子であるcAMP response element binding protein（CREB）のレベルも増加することが示されている。最近の証拠では、従来の抗うつ薬を含むいくつかの抗うつ薬が、TrkB受容体と直接相互作用してTrkBシグナル伝達を促進する可能性があることが示唆されている。
・サイコプラストゲンもBDNF/TrkBシグナルに影響を与えることが知られているが、従来の抗うつ剤とは対照的に、1回の投与で急速に影響を与える。ケタミンやサイケデリック化合物は、前頭前野の樹状突起スパインやシナプス密度を増加させる（構造可塑性）ことにより皮質ニューロン機能を調節する。構造可塑性に対するケタミンの効果はおよそ1週間であるようだが 、シロシビンの効果は少なくとも1ヶ月持続するようだ 。 ケタミンとセロトニン系サイケデリック化合物の主要な分子標的は異なるが、その下流の薬理学は重複しており、ニューロンの構造と機能の変化を引き出すためにAMPA受容体、TrkB、mTORの活性化を必要とする 。さらに、大脳皮質ニューロンの構造を持続的に変化させるには、非常に短い刺激時間（15分〜1時間）で十分であることから、その効果はCmax駆動であるようだ。サイコプラストゲンが皮質ニューロンの成長機構を活性化し、それが数日間持続するためには、極めて短い刺激時間（1時間未満）で十分であるとの報告もその説を支持する。
・高用量で、サイケデリック化合物は幻覚と神秘的な体験の両方を確実に誘発する。現在のところ、この神秘的な体験がヒトにおける治療効果に必要であるかどうかは不明である。さらに、サイケデリック化合物の酔わせる効果と治療効果を切り離すことができるかどうかも不明である。この重大な疑問は医療に重大な影響を及ぼす。というのも、安全性とコストを考慮すると、幻覚剤による治療は必然的に範囲が限定されるからである。多くの患者は、幻覚剤による「ピーク」あるいは「神秘的」な体験を、人生の中で最も意味のある出来事の一つとして語っており、これらの出来事の強さは治療反応と相関している。これらの事象は、患者の疾病症状に関連した貴重な洞察を与える可能性があるが、相関関係は因果関係を意味せず、神秘的なタイプの体験は単にセロトニン5-HT2A受容体の活性化に関連した付帯現象である可能性がある。また、セロトニン5-HT2A受容体の活性化は、構造的・機能的な神経可塑性を促進し、これがケタミンやセロトニン作動性精神薬の単回投与による行動効果の持続の主因である可能性もある。
・今回紹介するDelix Therapeuticsの最も進んだ2つの化合物であるAAZとTBGは、モチベーション、快感消失、不安、認知の柔軟性に関連する行動テストによって測定された環境（慢性予測不能ストレス）および遺伝的（VMAT2ヘテロ接合マウス）鬱モデルにおいて、1回の投与で強固な可塑性促進作用を示し、抗うつ様効果を持続（1週間以上）することが実証されている。また、TBGは、アルコールおよびオピオイド使用障害モデルにおいて、抗中毒性を有することが示されている。さらに、TBGの単回投与は、樹状突起スパイン密度、カルシウム動態、介在ニューロン機能の欠損を含む慢性ストレスによって誘発される回路レベルの機能不全を完全に救済することができた。TBGとAAZのサイコプラストゲン作用は、5-HT2受容体の活性化に関与していると考えられるが、詳細なメカニズムについての研究はまだ報告されていない。
パイプライン：未開示
コメント：
・オミックス解析などによって疾患理解が進み、多数の治療薬が生まれているがん領域や、新しいモダリティの技術革新により根本的治療薬が生まれてきている遺伝子疾患領域と異なり、精神疾患領域は新薬の開発が遅れている。そんな中で、マジックマッシュルーム成分のシロシビンや、禁止薬物であるMDMAやLSD、麻酔薬として開発されながらその強い副作用（幻覚などの精神症状）で使用が制限されているケタミンなどが、難治性、治療抵抗性うつ病などに高い効果を持つことから、既存の向精神薬とは異なる作用機序を持つ薬になるのではないかと注目されている。これらの薬物の薬理作用が明らかになることで新薬開発が難航している精神疾患領域にブレイクスルーが起こるかもしれない。
キーワード：
・精神疾患（うつ病）
・セロトニン5-HT2A受容体
・NMDA受容体
・BDNF
免責事項：
正確な情報提供を心がけていますが、本内容に基づいた如何なるアクションに対してもケンは責任をとれません。よろしくお願いします。
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