マジック・マッシュルームに含まれる幻覚剤であるシロシビンの治療抵抗性うつ病、PTSDへの治療薬としての開発を行っているバイオベンチャー
ホームページ：https://compasspathways.com/
背景とテクノロジー：
・世界では、3億2,000万人以上の人々が大うつ病性障害（MDD）に苦しんでいる。米国におけるMDDの経済的負担は、併存する身体的・精神的疾患を考慮すると、年間2000億ドル以上と推定される。治療抵抗性うつ病（TRD）は、既存の2種類以上のうつ病治療を行っても効果が得られない世界中の約1億人の患者さんに影響を与える症状で、非TRDのMDDよりもさらに大きな経済的・社会的負担を伴う。TRDの患者さんは、非TRDのMDDの患者さんと比較して、日常業務ができないことが多く、障害者手当や福祉手当を受ける可能性が高く、併発する症状も多く見られる。TRD患者さんの直接医療費は、非TRDのMDD患者さんに比べて2～3倍と推定される。これは、特に入院率が高く、平均在院日数が長いことが要因となっている。また、TRD患者さんの自殺率は、非TRDのMDD患者さんと比較して約7倍と言われている。
・抗うつ薬には大きく分けて5つの種類がある。選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、セロトニン作動性ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）、非定型抗うつ薬、モノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）、三環系抗うつ薬（TCA）である。これらはうつ病の第一選択薬や第二選択薬として頻繁に使用される。研究によると、約50％の患者さんが最初の抗うつ剤治療で効果が得られないと言われている。この数字は、その後の治療で70％にも上る。現在承認されている抗うつ薬には、作用発現の遅れ、治療継続率の低さ、さまざまな副作用など、大きな限界がある。最も一般的に使用されている抗うつ薬の作用発現は、通常2週間から3週間である。服薬アドヒアランスのレベルは比較的低く、プライマリーケアおよび精神科医療において約50％の患者が処方された抗うつ薬の服用を守っていない。
・部分的な反応もしくは反応の欠如には、異なる薬理学的クラスの抗うつ薬を併用するか、代替薬で補強することで対処することが推奨され、主に非定型抗精神病薬、気分安定薬、抗痙攣薬、甲状腺ホルモンおよび刺激薬、N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）拮抗薬も使用される。オランザピン、クエチアピン、アリピプラゾールなどの抗精神病薬は、通常、抗うつ薬で目立った効果が得られない場合に補助的な治療法として使用される。
・うつ病の患者さんは様々なアプローチで治療されているが、それぞれのアプローチには、特定の患者さんにおいて重大な欠点がある可能性がある。うつ病の薬物療法の多くは、脳の神経伝達物質であるモノアミンレベルの調節をターゲットとする同じ作用機序を採用しているが、かなりの患者さんで効果が限定的で、高い再発率をもたらす可能性がある。米国では、TRDの治療薬として承認されているのは、エスケタミンのほか、オランザピン（非定型抗精神病薬）とfluoxetine（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）の併用療法の2種類だけである。エスケタミンは、2019年3月、米国食品医薬品局（FDA）により承認された。臨床試験では、解離や認知機能障害などの潜在的な副作用とともに、さまざまな有効性と限られた持続性が観察された。オランザピンとfluoxetineの併用療法もまた、様々な有効性が示されており、一般的にめまい、眠気、体重増加などの副作用を引き起こす可能性がある。薬物療法に加えて、様々な形の身体的介入も行われるが、これらの治療は侵襲的であったり、負担が大きかったりする傾向があり、長期的な有用性を支持するデータは限られている。心理療法も一般的な治療法であるが、かなりの時間を費やす必要があり、利用可能性や投与方法に大きなばらつきがある。うつ病には様々な処置や治療法があるにもかかわらず、TRDに苦しむ患者さんは依然として十分な治療を受けておらず、健康、社会、経済的に大きな負担を長引かせている。TRDに苦しむ患者さんには、うつ病を速やかにかつ持続的に改善することができる、パラダイムシフトを起こす治療法が必要である。
・ケタミンはNMDA受容体拮抗薬であり、数十年にわたり鎮静、麻酔、慢性疼痛に使用されてきた。ケタミンのS-エナンチオマーであるエスケタミンは、スプレーとして経鼻投与され、2019年3月、TRDの治療薬としてFDAに承認された。エスケタミンの使用に関連する有効性の結果はまちまちである。ケタミンおよびエスケタミンは、複数回の投与が必要であり、高い乱用可能性と関連している。エスケタミンの治療は、通常、医師の監督のもと管理された環境で、頻繁に投与する必要がある。このような頻度での投与は、ペイヤーにとってコストが高く、患者にとって負担となるため、臨床での採用や患者へのアクセスが制限される結果となっている。
・今回紹介するCOMPASS Pathwaysは、治療抵抗性うつ病（TRD）に対するシロシビンの治療薬としての可能性を見出し、開発しているバイオベンチャーである。シロシビンは、セロトニン作働性の幻覚剤と考えられており、いくつかの種のキノコに含まれる有効成分である。スケジュールI薬物に分類されているが、シロシビンがうつ病やその他の精神疾患に対して有益な効果をもたらす可能性があるという証拠が蓄積されている。そのため、FDAと米国麻薬取締局（DEA）は、さまざまな精神疾患の治療のための臨床研究におけるシロシビンの使用を許可している。2018年、TRDの治療薬としてCOMPASS Pathways独自のシロシビン高純度多形結晶製剤であるCOMP360がFDAからBreakthrough Therapyの指定を受けた。
・シロシビンとその活性代謝物シロシンは、5-ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）2A（5-HT2A）受容体を活性化することにより、脳機能に重要かつ持続的な変化を引き起こすと考えられるさまざまな下流効果を引き起こす。これらの効果は、セロトニンおよびドーパミンの細胞外放出の変化、脳内ネットワークの接続性の変化、神経系の構造、機能、接続を再編成することができる神経可塑性のレベルの上昇を含み、これらはすべて、シロシビン療法が、迅速かつ持続的にプラスの気分効果を生み出す可能性に寄与するとCOMPASS Pathwaysは考えている。
・精神疾患におけるシロシビン療法の可能性は、過去10年にわたる学術的な研究によって実証されてきた。これらの初期の研究では、シロシビン療法は1回の大量投与でうつ病の症状を急速に軽減し、多くの患者で抗うつ効果が少なくとも6カ月間持続することが観察されている。これらの研究では、広く使われている有効な尺度を用いて、うつ病と不安に関連する症状を評価した。これらの研究で得られたデータから、シロシビンは一般的に忍容性が高く、心理的なサポートとともに投与された場合、うつ病を治療する可能性を持っていることが示唆された。
・2019年、COMPASS Pathwaysは治験薬であるCOMP360シロシビン療法を用いた、これまでで最大の対照試験である89人の健康なボランティアにおけるPhase I試験を完了した。この試験では、COMP360が全般的に良好な忍容性を示し、Phase IIb試験の継続的な進行を支持することが確認された。
パイプライン：
・COMP360
シロシビン高純度多形結晶製剤。経口薬。
開発中の適応症
・Phase III準備中
治療抵抗性うつ病
心的外傷後ストレス障害（PTSD）
コメント：
・抗うつ薬はSSRI以降は有効な治療薬が最近まで見つかっていなかったが、麻酔薬として開発されたケタミンに治療抵抗性うつ病への効果が見られたことからエスケタミンが開発された。シロシビンもマジック・マッシュルームがうつ病に高い治療効果を持つことから見出され、現在開発が進められている物質である。このように精神疾患の治療薬は未だ偶然臨床で効果を持つ可能性が見出された物質が開発されている段階であり、他の疾患領域のような遺伝学や分子生物学的アプローチは今のところ成功していない。
・セロトニン5-HT2A受容体アゴニストは依存性を誘導することから、これまで開発されてこなかった（5-HT2Aアゴニスト作用を持つ化合物は開発できなかった）。しかしシロシビンの知見が蓄積してくるにつれ、5-HT2Aアゴニストが注目されてきている。ADHDに対するメタンフェタミン治療法なども乱用性のリスクとのせめぎあいの中で使用されている。
キーワード：
・治療抵抗性うつ病
・マジック・マッシュルーム
・シロシビン
・セロトニン受容体
免責事項：
正確な情報提供を心がけていますが、本内容に基づいた如何なるアクションに対してもケンは責任をとれません。よろしくお願いします。
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