静脈内投与すると肝臓に指向性を持つ人工核酸に、独自の高親和性標的リガンドを付加することで、肝臓以外の臓器（肺上皮、がんなど）にも指向性を持つsiRNA薬を開発しているバイオベンチャー。Janssen、Amgen、GSKなどと共同研究開発、ライセンス契約を締結。
ホームページ：https://arrowheadpharma.com/
背景とテクノロジー：
・RNAi（RNA干渉）とは、RNAiトリガーと呼ばれる短いオリゴヌクレオチド分子が、遺伝子の発現を抑制し、たんぱく質の生産を制御する自然な細胞メカニズムであり、その発見は2006年のノーベル賞となった。RNAiベースの治療薬は、この自然な遺伝子サイレンシングの経路を利用して、病気の原因となる特定の遺伝子を狙い撃ちし、その働きを停止させる。このメカニズムにより、幅広い遺伝子やたんぱく質を高い特異性で標的とすることができ、また、従来の低分子化合物や生物学的治療薬では対応が難しかった疾患経路を標的とするなど、疾患治療薬の開発において多くの利点が期待されている。
・RNAiによる遺伝子サイレンシングのメカニズムは以下の通りである。
二本鎖のRNAiトリガーが細胞内に導入されると、RNA-induced silencing complex（RISC）にロードされる。二本鎖は分離され、活性化したRISC/RNAiトリガー複合体となる。この複合体は、相補的なメッセンジャーRNA（mRNA）と対になって分解し、標的たんぱく質の産生を停止させることができる。RNAiは触媒的なプロセスであるため、1つのRNAiトリガーがmRNAを数百回分解することができ、その結果、RNAi治療薬の効果持続時間が比較的長くなる。
・遺伝子を抑制するために用いられる代表的な分子として、small interfering RNA（siRNA）、microRNA（miRNA）、阻害性アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASOs）がある。一方、プラスミドDNA、messenger RNA（mRNA）、small activating RNA（saRNA）、スプライシング調節ASO、CRISPR（clustered regularly interspaced short palindromic repeats）／Cas（CRISPR-associated protein）システムは、通常、標的遺伝子の発現を増加または修正するために採用される。
・初の siRNAベース治療薬として、成人における多発性神経障害を伴う遺伝性アミロイド原性トランスサイレチン（hATTR）アミロイド症の治療薬ONPATTRO®（patisiran、ALN-TTR02）が2018年にFDA承認された。 他にも、成人の急性肝性ポルフィリン症（AHP）の治療薬としてGIVLAARI™（ジボシラン、ALN-AS1）がFDA承認された。
・今回紹介するArrowhead Pharmaceuticalsは、このsiRNA技術を用いた治療薬開発を行っているバイオベンチャーである。独自技術としてTargeted RNAi Molecule (TRiM™)プラットフォームを持っている。
・低分子やモノクローナル抗体医薬は特定のたんぱく質の複雑な空間構造を認識する必要がある。その結果、高い活性、親和性、特異性を持つ標的分子を特定できないため、低分子薬やモノクローナル抗体薬では治療できない疾患も多く存在する。これに対し、siRNAは、標的mRNAに沿った正しい塩基配列を選択するだけでよいため、理論的にはあらゆる遺伝子を標的とすることが可能である。このため、低分子医薬品や抗体医薬品に比べて研究開発期間が短く、治療領域も広く、特に低分子医薬品では開発が困難な遺伝子に対して有効であると考えられる。
・siRNAは細胞内外のいくつかの障壁により、その広範な臨床応用が制限されている。例えば、①安定性に欠け薬物動態が悪い、②オフターゲット効果を誘発する可能性がある、などが挙げられる。siRNAのホスホジエステル結合は、RNaseやホスファターゼに対して脆弱である。また一旦、組織的に循環投与されると、体内のエンドヌクレアーゼやエキソヌクレアーゼがsiRNAを迅速に分解して断片化するため、目的の組織に無傷の治療用siRNAが蓄積されない。理論的には、siRNAはアンチセンス鎖が標的mRNAと完全に塩基対になっているときのみ機能する。しかし、RNA-induced silencing complex (RISC)は数個のミスマッチを許容するため、数個の塩基のミスマッチがある遺伝子は望ましくないサイレンシングが行われる可能性がある。さらに、RISCにロードされたsiRNAのセンス鎖は、他の無関係な遺伝子の発現もノックダウンする可能性がある。さらに、未調整・未修飾のsiRNAは、Toll様受容体3（TLR3）の活性化につながり、血液やリンパ系に悪影響を及ぼす可能性がある。これらの発見により、siRNAの望ましくない効果や医薬上の問題点に関する多くの懸念が提起されている。
・siRNAの治療効果を最大化し副作用を軽減または回避するために、様々な化学修飾形状を調査し、多くの異なる送達システムを開発するために多くのアプローチが行われてきた。その結果、一連の修飾パターンが提案され、活性、安定性、特異性、バイオセーフティへの影響に関して、前臨床および臨床的に評価されている。脂質、脂質様物質（リピド）、高分子、ペプチド、エクソソーム、無機ナノ粒子などに由来する送達材料が設計・研究されてきた。その結果、いくつかの修飾パターンと送達プラットフォームが臨床研究に採用されてきた。
・TRiM™プラットフォームは、そのような改変技術の一つで、高活性RNAiトリガーと、必要に応じて各薬剤候補に最適化された以下のコンポーネントで構成されている：高親和性ターゲティングリガンド、様々なリンカーと化学物質、薬物動態を向上させる構造、配列特異的安定化化学物質と高活性RNAiトリガー。ターゲティングリガンドは、GalNAc、RGDモチーフ（インテグリンαvβ3およびαvβ5のリガンド）およびαvβ6リガンドから選択でき、それぞれ肝細胞、がん細胞および肺上皮細胞にsiRNAを輸送するよう設計されている。これらの分子は、標的組織において効果的な遺伝子サイレンシングを引き起こすことができ、また、細胞内の代謝物蓄積のリスクを低減し、生体内毒性を低減する可能性がある。
・TRiM™プラットフォームのsiRNAは、鎖末端および／またはUNA（unlocked nucleic acid）やX（ヌクレオシド塩基なし）を含む末端に反転デオキシチミン（idT）を配置し、UAUまたはUAUAUモチーフ（複数）を挟み、コレステロールまたは他の疎水性基質とsiRNAを結合するなどの特徴がある。
・TRiM™プラットフォームは以下の利点がある。①製造の簡略化とコスト削減、②複数の投与経路、③低分子化合物からの代謝物が少なく細胞内蓄積のリスクが少ないため安全性が向上する可能性④30～90日の効果持続時間を目標とした化学的安定化戦略
パイプライン：
・ARO-AAT
AATD患者の進行性肝疾患の原因である変異型α-1アンチトリプシン（Z-AAT）タンパク質の肝での産生をノックダウンする。炎症を引き起こすZ-AATたんぱく質の産生を抑えることで、肝臓病の進行を食い止め、肝臓の再生・修復を可能にする可能性が期待される。武田薬品工業との共同開発。
開発中の適応症
・Phase II
α-1アンチトリプシン欠損症（AATD）
・ARO-APOC3
VLDLやカイロミクロンなどのトリグリセリド・リッチ・リポたんぱく質（TRL）の構成成分であり、トリグリセリド代謝の重要な調節因子であるアポリポたんぱく質C-III（アポC-III）の生成を抑制する。アポC-IIIの肝臓での産生をノックダウンすることにより、VLDLの合成と集合を抑制し、TRLの分解を促進し、VLDLとカイロミクロン残渣のクリアランスを改善することが期待される。
開発中の適応症
・Phase III
高トリグリセリド血症、混合型脂質異常症、家族性カイロミクロン血症
・ARO-ANG3
肝臓で合成されるリポたんぱく質リパーゼおよび内皮リパーゼの阻害剤であるアンジオポエチン様たんぱく質3（ANGPTL3）の産生を抑制する。ANGPTL3の阻害は、血清LDL、血清および肝臓のトリグリセリドを低下させることが示されており、心血管疾患の新規ターゲットとして遺伝子的に検証されている。
開発中の適応症
・Phase II
混合型脂質異常症、ホモ接合型家族性高コレステロール血症
・ARO-HSD
ホルモン、脂肪酸、胆汁酸の代謝に関与するヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼであるHSD17B13の生成を抑制する。ヒトの遺伝子研究では、HSD17B13の機能喪失変異が、アルコール関連および非アルコール関連の肝疾患の発症リスクを低減することが示されている。GSKへのライセンス供与。
開発中の適応症
・Phase II
非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）またはNASHの疑いのある患者さん
・ARO-C3
補体成分C3の産生を抑制することにより、補体を介する様々な疾患の治療薬となり得るよう設計。
開発中の適応症
・Phase I
発作性夜間血色素尿症・補体介在性腎疾患
・ARO-ENaC2
肺の気道における上皮性ナトリウムチャネルαサブユニット（αENaC）の産生を低下させる。嚢胞性線維症患者では、ENaC活性の増加が気道の脱水と粘膜繊毛輸送の減少に寄与している。
開発中の適応症
・非臨床研究段階
嚢胞性線維症
・ARO-MUC5AC
ムチン5AC（MUC5AC）の産生を抑制し、様々な粘液障害性肺疾患および炎症性肺疾患の治療薬として設計。
開発中の適応症
・前臨床研究段階
粘液障害性肺疾患
・ARO-RAGE
肺粘液障害や肺炎の治療薬として、RAGE（最終糖化産物受容体）の産生を抑制する。
開発中の適応症
・前臨床研究段階
粘液障害性肺疾患
・ARO-MMP7
マトリックスメタロプロテアーゼ7（MMP7）の発現を低下させる。
開発中の適応症
・非臨床研究段階
特発性肺線維症（IPF）
・ARO-COV
COVID-19の原因となる新型コロナウイルスや、その他の肺に感染する可能性のある病原体に対処するように設計。
開発中の適応症
・非臨床研究段階
新型コロナウイルス感染症COVID-19
・ARO-DUX4
ヒトのダブルホメオボックス4（DUX4）たんぱく質をコードする遺伝子を標的とし、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（FSHD）の患者さんの治療薬として開発されている。FSHDは、常染色体優性遺伝の疾患で、分化した骨格筋においてDUX4の発現をエピジェネティックに完全に抑制することができず、筋毒性を有するDUX4の過剰発現を引き起こし、筋変性につながることが知られている。
開発中の適応症
・前臨床研究段階
顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（FSHD）
・ARO-XDH
キサンチン脱水素酵素を標的とする。Horizon Therapeutics社との共同開発およびライセンス契約を締結。
開発中の適応症
・非臨床研究段階
コントロール不能な痛風
・JNJ-3989（旧ARO-HBV）
他の直接抗ウイルス剤との併用により、慢性B型肝炎感染症の治癒を目指す治療薬として開発されている。皮下投与型のRNAi治療薬候補で、すべてのHBV遺伝子産物をサイレンシングさせるように設計されており、現在の標準治療薬であるヌクレオチドおよびヌクレオシド類似体が作用する逆転写プロセスの上流に介在するものである。これにより、身体の自然な免疫防御がウイルスを排除し、機能的な治癒につながる可能性がある。Janssenと共同開発。
開発中の適応症
・Phase II
慢性B型肝炎感染症
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04129554（核酸アナログ薬との併用）
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04439539（核酸アナログ薬との併用）
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04667104（核酸アナログ薬との併用）
・Olpasiran（旧AMG 890、ARO-LPA）
リポたんぱく質（a）の主要成分であるアポリポたんぱく質Aの産生を抑制する。アポリポたんぱく質Aは、コレステロールやLDL値とは無関係に、遺伝的に心血管疾患のリスク上昇と関連することが分かっている。Amgenは、2016年9月にAMG 890の開発および商業化に関する全世界での独占ライセンスを取得。
開発中の適応症
・Phase II
心血管疾患
・JNJ-75220795
アローヘッド社独自のTRIMTMプラットフォームを用いて開発されたsiRNA治療薬で、肝臓におけるpatatin like phospholipase domain containing 3（PNPLA3）の発現を低下させる。PNPLA3は、一般的なI148M変異を有する患者の肝臓において、脂肪蓄積と損傷のドライバーとして、遺伝子的にも前臨床的にも検証されている。2018年10月にJanssenと共同研究およびオプション契約を締結。
開発中の適応症
・Phase II
非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）
最近のニュース：
慢性B型肝炎ウイルス感染症の治療薬として研究されている皮下投与のリボ核酸干渉（RNAi）療法候補薬ARO-HBVの開発および商業化に関する全世界での独占ライセンスをJanssenと締結
Phase I臨床試験中の治験薬JNJ-75220795についてJanssenと共同研究契約を締結
α-1アンチトリプシン関連肝臓疾患（AATLD）治療薬ARO-AATの開発に関する共同研究およびライセンス契約を武田薬品工業と締結
ARC-LPAプログラムに対する世界規模の独占ライセンスをAmgenが取得する契約を締結
痛風の治療薬として開発中の未公表の探索段階のRNA干渉（RNAi）治療薬ARO-XDHに関するグローバル共同研究とライセンス契約をHorizon Therapeutics と締結
ARO-HSDを非アルコール性脂肪肝炎（NASH）治療薬として開発・販売する独占ライセンス契約をGSKと締結
コメント：
・siRNA創薬というとAlnylam Pharmaceuticalsが有名だが、このArrowhead PharmaceuticalsもsiRNA創薬をリードする1社。上記のようにJanssen Pharmaceuticals、Amgen、武田薬品工業と共同研究開発契約を締結している。独自プラットフォーム技術から創製されたsiRNA薬が臨床で効果を示すかどうかが注目される。
・核酸を静脈内投与すると、肝臓・腎臓に指向性を持つことが知られている。そのため核酸医薬品は肝臓・腎臓疾患か、眼などへの局所投与がほとんどである。Arrowheadのターゲティング技術では、静脈内投与で肺上皮細胞への指向性を持つとされており、パイプラインにも肺の疾患が見られる。臨床効果が証明されれば、その独自性が際立つことになるかもしれない。
キーワード：
・核酸医薬品（siRNA）
・肝臓疾患
・肺疾患
免責事項：
正確な情報提供を心がけていますが、本内容に基づいた如何なるアクションに対してもケンは責任をとれません。よろしくお願いします。