幹細胞治療や、再生を誘導する遺伝子治療、他家移植可能な細胞治療、生体適合性の高いハイドロゲルによるデリバリー技術など、多様な技術プラットフォームを駆使し、II型糖尿病や心筋虚血や心筋梗塞、神経変性疾患などの老化に伴う慢性疾患の治療法開発を目指すバイオベンチャー
ホームページ：https://www.agexinc.com/
背景とテクノロジー：
・米国国勢調査局は、65 歳以上のアメリカ人の数が急激に増加し、2016 年の 4,900 万人から 2030 年までに 50% 増加して 7,300 万人になると予測している。さらに、85 歳以上の人口は 2016 年から 2060 年の間に 300% 増加すると推定されている。この人口動態の変化は、医療、看護、社会、経済システムに重大な課題をもたらすと考えられている。 米国の全米高齢者評議会は、慢性疾患が国民医療支出の 75% 以上を占めているとしている。 高齢者は若者よりも慢性疾患の有病率が高く、高齢者のおよそ 80% が 1 つの慢性疾患を抱えており、68% が 2 つ以上の慢性疾患を抱えている。
・米国だけでなく世界中において高齢化が進んでおり、老化に伴う疾患に対する治療法の開発が急務となってきている。今回紹介するAgeX Therapeuticsは独自のテクノロジー プラットフォームを使用して高齢化をターゲットにした治療法の開発を行っているバイオベンチャーである。
・AgeX Therapeutics独自のテクノロジー プラットフォームは以下の４つとなる。
PureStem®
変性疾患に苦しむ高齢の人体の組織の修復に使用する、若い多能性幹細胞由来の細胞療法を生成するための先駆的なプラットフォーム。
誘導組織再生 (iTR™)
2010 年、AgeX Therapeuticsの科学者はヒトの細胞の年齢を生命の始まりまで戻すことが可能であることを査読済みの科学論文で発表した。 iTR は、同様のプロセスを利用して老化を逆転させ、損傷後の組織の再生能力（加齢とともに失われるプロセス）を回復するように設計されている。
UniverCyte™
同種異系細胞に低い免疫観察性を付与する革新的なプラットフォームで、汎用の既製細胞製品への道を切り開く。
HyStem®
AgeX Therapeuticsの細胞および小分子送達技術は、細胞療法を安定して移植するか、体内で iTR 小分子をゆっくりと放出するように設計されている。
・PureStem®
細胞および組織ベースの製品の規制当局による承認には、高水準の品質管理が必要とされる。 幹細胞由来製品の場合、投与される細胞の既知の同一性、純度、再現性を保証するための高い基準がある。 胚性幹（ES）細胞や人工多能性幹（iPS）細胞などの多能性幹細胞（PSC）は、加齢に伴う疾患の治療のための細胞ベースの治療薬の製造に使用される場合、成人由来の細胞に比べて特定の利点をもたらす。
①PSC は複製不死性があることにより、均一な製品の製造のための PSC マスターセルバンクの無期限のスケールアップや、標的遺伝子改変のための不死基質が容易となる。ほとんどの PSC は長く安定したテロメア長を維持しているため、派生した分化細胞タイプの複製能力は、通常、成人または胎児由来の細胞よりも長く (そして若い) なる。PureStem® テクノロジーを使用すると、再生可能性を保持している (つまり、再生限界を超えていない) 精製、同定され、再現可能に拡張可能な何百もの細胞タイプをクローン的に増殖させることができる。
②凍結保存された PureStem® 細胞株を解凍し、研究室で培養し、細胞を変化させることに関与するたんぱく質、成長および分化因子、ホルモン、および/または低分子などの細胞を分化させる因子に細胞を曝露することによって、数千の分化条件における 200 以上の多様な PureStem® 細胞株が実現された。 多様な細胞を何千もの分化条件で処理し、RNA を調製し、遺伝子発現マイクロアレイを使用して細胞の遺伝子発現パターンを決定した。例えば、軟骨細胞では、多様な種類の軟骨を作製することができている。
このようなPureStem® テクノロジーを用いて最初の製品開発として以下の2つを開発している。1 つ目は、II 型糖尿病の治療用の褐色脂肪組織 (BAT) 細胞であり、2 つ目は、心筋虚血や心筋梗塞を引き起こす病気などに対して加齢に伴う虚血の治療用の血管内皮前駆細胞である。 これらの細胞は、移植片の生存率を促進し、細胞を体内の目的の部位に局在化させるために、HyStem® と呼ばれる送達マトリックスに配合される。
・誘導組織再生 (iTR™)
AgeX Therapeuticsの科学者は細胞および発達の老化を逆転させるための新しい治療戦略を解明してきている。 これらには、老化やがんにおけるテロメラーゼの役割、多能性幹細胞の完全な複製不死性と再生能力、体細胞核移植（SCNT）や同定された遺伝子による細胞の老化の再プログラミングなどがある。例えば、アデノ随伴ウイルス (AAV) を使用して標的細胞のリプログラミングを正確に制御する発生調節 iTR (DR-iTR) ベクターがある。これはCOX7A1プロモーター下でKLF4、OCT4、LIN28A遺伝子を発現するベクターである。 DR-iTR は、到達したい目標の発育年齢に合わせてオフまたはオンになる遺伝子の制御プロモーター DNA を使用して、適切なタイミングで年齢逆転遺伝子をオンまたはオフにする。COX7A1 遺伝子は、細胞 (この場合は皮膚細胞) が再生能力を失うのと同じタイミングでオンになる。 したがって、DR-iTR 遺伝子は非再生細胞でも発現するが、目標年齢 (EFT) に達すると停止する。最初は皮膚科用途向けにこの製品（「RENELON」と呼ぶ製品）を開発する予定だが、心臓病学、神経学、さらには「がん」を含むさまざまな医療分野の慢性変性疾患の治療にも役立つ可能性がある。
がん細胞は再生状態 (EFT 前) または非再生状態 (EFT 後) のいずれかで存在できる。AgeX Therapeuticsの科学者は、一般に「がん幹細胞」と呼ばれるものは、実際には EFT 後の (成人様の) がん細胞であり、一般に信じられているほど未分化ではないことを発見した。 この発見により、科学者たちは、ほとんどの種類のがん (汎がん) に共通する遺伝子配列を使用して、EFT 前のがん細胞を破壊する新しい腫瘍溶解戦略を発明した。 この開発予定の製品は EPRO™ と呼ばれる。EPRO™は、成人細胞ではオフになる遺伝子CPT1Bと同様のプロモーターを使用するが、さまざまな種類のEFT前再生細胞やさまざまな種類のがんで発現する。 したがって、HSV TK のような潜在的に有毒な遺伝子は、がん細胞を標的として選択的に破壊するために使用できる可能性がある。
また、EFT 前細胞やさまざまながん細胞では発現されるが、ほとんどの正常な成人細胞タイプでは発現されない細胞表面たんぱく質のファミリーとして、アルファクラスター化プロトカドヘリンを発見した。アルファクラスター化プロトカドヘリンは、多様な胚前駆細胞（EP）などのEFT前の再生細胞で豊富に発現しているため、がん治療の有用な標的となりえる。 しかし、脳細胞を除くほとんどの成人細胞タイプでは発現されない。 一方、これらは EFT 前の状態のさまざまな種類のがん細胞で発現している。この発見により、EPRO などの治療法、または CAR-T 細胞療法などの他の技術でがん細胞を選択的に標的にすることが可能になる可能性がある。
・UniverCyte™
UniverCyte™ は、細胞を「既製」ですべての患者に移植できるように細胞を改変する独自の技術である。つまり、細胞を患者さんに適合させる必要がなくなる。 このプロセスでは、HLA-G と呼ばれる分子を使用する。 自然界では、HLA-G の主な機能は、母親による赤ちゃんの免疫拒絶を防ぐことである。 したがって、AgeX Therapeuticsの HLA-G 修飾 PureStem® 細胞療法は移植拒絶反応を防ぐ自然な経路を利用するため、現在の免疫抑制戦略に比べて一定の利点があると考えられる。
・HyStem® デリバリーテクノロジー
HyStem® は、体内の細胞を取り囲む高分子の構造ネットワークである細胞外マトリックスを模倣した特許取得済みの生体材料である。 細胞外マトリックスは、正常な細胞機能と移植細胞の生存に不可欠である。 多くの組織工学および再生細胞ベースの治療は、正確な局所送達および生存のためにマトリックス中の治療用細胞の送達から恩恵を受けることが期待されている。 HyStem® は、体内の細胞の接着をサポートすることが証明されているユニークなハイドロゲルである。 主要な医療機関での現在の研究では、HyStem® が脳、骨、皮膚、軟骨、血管系、心臓などのさまざまな種類の細胞や組織に適合することが示されている。HyStem® は、架橋マトリックスに生細胞を埋め込む可能性に加えて、生物活性分子を送達するための徐放性マトリックスを提供できる。 このプラットフォームに基づいて、細胞ベースの治療と iTR™ 因子の送達の両方に HyStem® を使用する予定である。
HyStem® ハイドロゲルの構成要素は用途によって異なりるが、通常は、それぞれチオール修飾されたヒアルロナン、ゼラチン、ヘパリンの組み合わせが含まれる。 ハイドロゲルは、これらのチオール化高分子の混合物をポリエチレングリコールジアクリレート (PEGDA) で架橋することによって形成される。 ゲル化速度とハイドロゲルの剛性は、架橋剤の量を変えることで制御できる。 HyStem® ハイドロゲルの重要な特性は、98% を超える多量の水分含有量である。 その結果、これらのハイドロゲルは酸素、栄養素、その他の水溶性代謝産物に対して高い透過性を示す。
パイプライン：
・AGEX-VASC1
PureStem® 由来血管内皮前駆細胞ベースの治療薬候補
開発中の適応症
・前臨床試験段階
心筋虚血や心筋梗塞
・AGEX-BAT1
PureStem® 由来褐色脂肪組織 (BAT) 細胞ベースの治療薬候補
開発中の適応症
・前臨床試験段階
II 型糖尿病などの特定の加齢関連代謝障害
・AGEX-iTR1547
独自の iTR™ テクノロジーを使用して、変性疾患に苦しむ幅広い老化組織の再生能力を回復することを目的とした、前臨床開発中の薬剤ベースの製剤
開発中の適応症
・前臨床試験段階
慢性心不全
コメント：
・老化によって引き起こされる疾患に対して、部分的リプログラミングというアプローチで細胞を若返りさせることで治療する技術を開発しており注目されているバイオベンチャー。同じようなアプローチをしているバイオベンチャーとしてLife Biosciences（現Iduna Therapeutics）やTurn Biotechnologiesなどがある。
・老化研究がすすんでおり、このようなアプローチを目指す治療法の研究が進んでいる一方で、老化を抑制する（改善する）ことで、どの疾患（どの表現型）をエンドポイントとすればいいのかはまだはっきりしていない。先行している老化関連バイオベンチャーも、適応症の選択は手探り状態で、治験失敗が続いている。AgeX Therapeuticsでもこの点が課題となるかもしれない。
キーワード：
・老化（加齢性疾患）
・細胞治療（幹細胞）
・遺伝子治療（AAVベクター）
・ハイドロゲル
・若返り
免責事項：
正確な情報提供を心がけていますが、本内容に基づいた如何なるアクションに対してもケンは責任をとれません。よろしくお願いします。
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