マイクロRNAミミックや抗マイクロRNA作用を持つ核酸医薬品技術を用いてがんやてんかんの治療薬を開発しているバイオベンチャー
背景とテクノロジー：
・マイクロRNA（miRNA）は、天然に存在する短い（～22ヌクレオチド）二本鎖RNA分子であり、固有のヌクレオチド配列（シード配列）を持ち、相補的なmRNA配列に少なくとも部分的に結合する。これにより，mRNAが分解されたり，翻訳が抑制されたりして，遺伝子の発現が抑制される。ヒトのゲノムには2,000種類以上のmiRNAがコードされており，これらのmiRNAは発生や恒常性維持などの正常な細胞プロセスを微調整している。それぞれのmiRNAは、何百もの標的mRNAを認識し、その発現を減少させる（完全には消滅しない）。
・このようなmiRNAは、がんでは一般的に制御不能となっており、がん抑制性または発がん性のmiRNAとして作用する。がんに関与するmiRNAに対するアンチセンスオリゴヌクレオチド（miRNAの機能を阻害するアンタゴmiR）や、がん抑制miRNAの合成コピー（miRNAレベルを増加させるmiRNAミミック）は、がん治療の新たなアプローチとして期待されている。miRNAは、何百もの標的遺伝子を同時に抑制するため、細胞全体の生物学的ネットワーク機能に変化をもたらす。がんは多因子疾患であるため、miRNAのこのような多面的効果は、がん細胞生物学のさまざまな側面を標的としてより効果的であると考えられる。実際、臨床医は、がん治療において薬剤の組み合わせを重視しており、アンタゴ型miRやmiRNAミミックは、オールインワンの併用療法を実現するための薬剤候補と考えられる。このように期待されているにもかかわらず、miRNA治療薬は、特に分子が血流中で安定しない、がん組織に効果的に送達されないという課題に直面している。現在、いくつかの候補が前臨床および臨床開発中であるものの、FDAに承認されたmiRNA関連療法はない。
・今回紹介するInteRNA TechnologiesはmiRNA関連のがん治療薬を開発しているバイオベンチャーである。InteRNA Technologiesは、超並列シーケンサーと独自の高度なバイオインフォマティクス手法を用いて、miRNAの配列を解析、予測、検証することで、技術プラットフォームの中核を作ったとのこと。このプラットフォームを利用し、多数の新規miRNAを同定した。さらに、異なるヒト組織からのスモールRNAの大規模なコレクションを分析し、既存のアノテーションを改良し、miRNAの発現パターンデータベースを確立した。異なる組織でのmiRNAクローニング頻度を比較することで、特定の組織で主に発現するmiRNAセットや、アームスイッチングイベント、isomiRの発現の違いなどを特定することができるとのこと。
パイプライン：
・INT-1B3
がん抑制因子であるmiRNA（miR-193a-3p）を化学的に修飾した脂質ナノ粒子（LNP）製剤であり、がんの複数の特徴に同時に対応する独自のMoAを有している。静脈内投与。PTENがん抑制経路とがんを誘発するPI3K/AktおよびRas/MAPK経路にまたがる複数のシグナル伝達経路成分を特異的に調節することで、がん細胞およびがん微小環境を直接標的とし、増殖および移動を抑制し、細胞周期の停止およびアポトーシスを誘導する。また、免疫原性腫瘍細胞死（ immunogenic tumor cell death （ICD））プロセスの誘発や、CD39/CD73の阻害によるアデノシン-A2A受容体経路のダウンレギュレーションにより、免疫抑制作用のあるFoxP3/Lag3制御性T細胞や単球性骨髄系由来サプレッサー細胞（mMDSC）が減少し、樹状細胞が成熟する。その結果、免疫系が活性化され、CD8+エフェクターT細胞のリクルートによって長期的な免疫が引き起こされ、前臨床腫瘍モデルにおいて、抗PD1療法と比較して、転移の発生を抑制し、動物の生存率を向上させることが示されている。
miR-193aのがんにおける治療可能性は、がん細胞におけるmiRNAのハイスループットな機能的レンチウイルスベースのスクリーニングで確認され、その後、3pアーム（miR-193a-3p）がスクリーニングアッセイにおいて関連する活性体であることが示された。miR-193a-3pの発現は正常組織と比較して固形がんでは減少している。さらに、miR-193a-3pのミミックは、多くのヒトがん細胞株でアポトーシスを誘導することが示されている。CCND1、KRAS、RASSF1、STMN1、MCL1などのがん関連遺伝子を含む複数の標的遺伝子を抑制することによって、miR-193a-3pの抗がん作用は阻害される。
開発中の適応症
・Phase Ia
固形がん（肝細胞がん、トリプルネガティブ乳がん、非小細胞肺がん、膵臓がん、メラノーマ、大腸がん）
・INT-5A2
Iがん抑制因子であるmiRNAを化学的に修飾したLNP製剤で、抗増殖作用と抗血管新生作用を有し、肝細胞がんにおいてINT-1B3のバックアップ化合物となる可能性がある。さらに、クリゾチニブ（Xalkori®）に対する耐性に関与する経路を標的としたMoAに基づき、クリゾチニブ耐性のALK陽性非小細胞肺がんを対象とした初期の直接的な臨床開発を見込んでいる。
開発中の適応症
・非臨床研究段階
固形がん、滲出型（ウエット型）加齢黄斑変性
・INT-2H10
現行の治療法に非常に抵抗性で難治性のてんかんである 内側側頭葉てんかん（mTLE）の確立された非臨床動物モデル（カイニン酸モデル）で概念実証されている。INT-2H10は、mTLE患者の脳内で過剰に発現しているmiRNAをノックダウンすることで、慢性期における自発的な再発発作の回数、期間、重症度を減少させる抗miRNA薬。
開発中の適応症
・非臨床研究段階
内側側頭葉てんかん
最近のニュース：
・Silence Therapeutics and InteRNA Technologies Sign Collaboration to Develop Novel microRNA Therapeutics（2011年9月12日）https://pipelinereview.com/index.php/2011091244779/DNA-RNA-and-Cells/Silence-Therapeutics-and-InteRNA-Technologies-Sign-Collaboration-to-Develop-Novel-microRNA-Therapeutics.html
Silence Therapeutics が独自に開発したAtuPLEX™デリバリーシステムの送達能力と、InteRNA Technologiesの新規マイクロRNAを組み合わせ、がんの治療のための新規マイクロRNA治療薬を開発する契約を締結
コメント：
・miRNAは多数の遺伝子の発現を制御しているので、一つのmiRNAを調節するだけで多元作用となることがメリット。一方で、現状miRNAの創薬は成功したものがないので、どれほどの臨床効果が出るのか？副作用はどうなのか？が未知数。
・InteRNA TechnologiesのmiRNA薬は、核酸をLNPに内包化しているため、静脈内投与すると肝臓に局在しやすい（通常のLNPは肝臓指向性が高いため）。肝臓がん以外の固形がんにも適用を考えているようだが、静脈内投与で標的臓器にデリバリーされるかが課題と考えられる。「最近のニュース」欄に記載したようにSilence Therapeuticsのデリバリーシステム技術に依存しているのだろうと思われる。論文発表された非臨床データによると皮下にあるメラノーマに対しても静脈内投与で有効性を示している。INT-2H10はてんかんをターゲットとしているので、おそらく脳にデリバリーする必要があるが、これは局所投与なのだろうか（詳細未開示）？
キーワード：
・マイクロRNA
・核酸医薬品
・がん
・てんかん
免責事項：
正確な情報提供を心がけていますが、本内容に基づいた如何なるアクションに対してもケンは責任をとれません。よろしくお願いします。